199857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen foszfonsavak és származékaik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199857 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! vegyületek - ahol R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m = 1 vagy 0, R1 jelentése karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- csoport, A jelentése 2-6 szénatomos alkenilén-csoport - és ezek sóinak előállítására. E vegyületek és sóik emlősöknél az N-metil-D-aszpartát-érzékeny aminosavakkal ingerelhető receptorok antagonistáiként alkalmazhatók. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képlett! vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek emlősöknél az N-metil-D-aszpartát-érzékeny (NMDA) aminosavakkal ingerelhető receptorok szelektív antagonistáiként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlett! vegyületek és sóik így egyedül, vagy kombinálva emlősöknek adhatók olyan betegségek kezelése céljából, amelyek az NMDA-receptorok blokádjára reagálnak, például agyi vértelenség (isémia), izomgörcsök, görcsrohamokkal járó beteggségek (epilepszia) és félelérzetek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlett! vegyületek és sóik Huntington-chorea (chorea hereditaria, vitustánc) kezelésére is alkalmasnak tekinthetők. A GB-A 2 104 079 sz. brit szabadalmi leírásból ismertté váltak amino- és foszfono-szubsztituált, adott esetben telítetlen, 7 szénatomos karbonsavak, melyek a központi idegrendszerre hatnak, például Huntington-chorea kezelésére alkalmasak. Továbbá a T/41041. számú 1987. 03. 30.-án közzétett magyar szabadalmi bejelentés leírásából ismertek olyan, szerkezetileg közelálló (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése egy közvetlen kötés vagy 1^4 szénatomos alkiléncsoport. Ezekkel szemben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek orális alkalmazás esetén mutatott meglepően jobb hatásokkal tűnnek ki. Az (I) általános képletű vegyületek heterociklusos gyűrűrendszere - a fenti meghatározás értelmében - az R1 szubsztituenssel együtt alakul ki szubsztituált 2-karboxi-pirrolidinil- vagy 2- karboxi-piperidinil-csoporttal, ahol a karboxilcsoport 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve. A találmány előnyös kiviteli alakja az olyan (I) általános képletű foszfonsavszármazékok és ezek olyan származékainak előállítására vonatkozik, ahol a heterociklusos gyűrű 2-karboxi- vagy 2-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-piperidin-csoport, különösen a (II) általános képletű vegyületek előállítására irányul, amelyeknél a foszfonocsoportot tartalmazó lánc a piperidinil- vagy tetrahidropiridinilgyűrű 3-, 4- vagy 5- helyzetében kötődik, és ahol R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, Rl karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; A 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, és e vegyület sóira. Előnyben részesítjük azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; R1 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; és A 2-4 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit. Előnyben részesítjük továbbá az olyan (H) általános képletű vegyületeket, ahol R és R’ hidrogénatomot jelent; R1 jelentése karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- csoport; A a 4-helyzetben található és jelentése 3 vagy 4 szénatomos, a foszfonocsoporttal szomszédos kettőskötést tartalmazó alkeniléncsoport; valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit. Különösen előnyben részesítjük a (ül) általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése 1,3-propiléncsoport; és R1 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit. Egy előnyös kiviteli alak olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol a 2- és a 4- szubsztituens egymáshoz képest cisz-helyzetű. A találmány további tárgyát az olyan (I) általános képletű foszfonsavszármazékok és a fentebb megadott származékok előállítása képezi, ahol a heterociklusos gyűrű 2-karboxil- vagy 2-(l—4 szénatomos)-alkoxikarbonil-pirrolidinil-csoportot jelent; ilyenek a (VI) általános képletű vegyületek, ahol R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; R1 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; és A 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, valamint e vegyületek sói. Előnyben részesítjük azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, ahol a foszfonocsoportot viselő rész a 3-helyzetet foglalja el; R és R’ hidrogénatomot, R1 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és A 1,3-propeniléncsoportot jelent, amely a foszfonocsoporttal szomszédos kettőskötést tartalmaz, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit. A leírásban általában használt meghatározások jelentése a találmánnyal összefüggésben a következők: A szerves csoportokkal, gyökökkel vagy vegyületekkel kapcsolatban a fentiekben és az alábbiakban használt "rövidszénláncú" kifejezés legfeljebb 4, és előnyösen 1,2 vagy 3 szénatomos csoportokat, gyököket vagy vegyületeket jelent. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport például etil-, propil-, butil- vagy előnyösen metilcsoportot jelent. A 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot képviselő A szubsztituens jelentésének megfelelő alkeniléncsoport előnyösen 2-4 szénatomot tartalmaz, és például etenilén-, 1,3-propenilén-, 1,4-but-l-enilén, vagy 1,4-but- 2-enilén-csoportot jelent, amelyekben a kettőskötés előnyösen a foszfonocsoporttal szomszédosán helyezkedik el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
