199857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen foszfonsavak és származékaik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199857 B 2 Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport 1-4 szénatomot tartalmaz az alkoxirészben és jelentése például metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy előnyösen etoxi- karbonil-csoport A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek sói előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sók, egyrészt a szabad foszfono vagy karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek fémvagy ammóniumsói, különösen alkáli- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnéziumvagy kalciumsók; vagy előnyösen ammóniából, vagy szerves aminokból, mint pédául metil-aminból, dietil-aminból, trietil-aminból, diciklohexil-aminból, trietanol-aminból, etilén-diaminból, trisz-(hidroxi-metil)amino-metánból vagy benzil-trimetil- ammónium-hidroxidból levezethető, kristályosodó ammóniumsók. Másrészt a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyek bázikus amionok, savaddíciós sókat képeznek, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, mint erős ásványi savakkal, például hidrogén-halogenidekkel, mint hidrogén- kloriddal, vagy hidrogén-bromiddal; kénsav, foszforsavval vagy salétromsavval; alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikolsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, glukonsavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsavval, fumársavval, pirisszőlősavval, pamoasavval, nikotinsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, hidroxi- etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval vagy naftalinszulfonsavval. Izolálási vagy tisztítási célból olyan sók is előállíthatók, amelyek gyógyszerészeti célokra alkalmatlanok. Gyógyászati célokra azonban csak gyógyszerészetileg elfogadható sókat használunk, ezért ezeket a sókat részesítjük előnyben. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságoldcal rendelkeznek, például emlősöknél szelektíven blokkolják az N-metil-D-aszpartát-érzékeny aminosavakkal ingerelhető receptorokat. Ezért a vegyületek olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyek az aminosavingerlés blokádjára reagálnak, tehát például idegrendszeri megbetegedések, különösen görcsjellegű betegségek (epilepszia) és szorongásos állapotok kezelésére. E hatások in vitro kísérletekben vagy in vivo állatkísérletekben mutathatók ki, amelyekben előnyösen emlős állatokat, mint egeret, patkányt, majmot, vagy ezek szövet- vagy enzimpreparátumait használjuk. A találmány szerinti vegyületek anterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók, előnyösen orálisan vagy transzkután, de szubkután, intravénás vagy intraperitoneális úton is, például zselatinkapszulákban vagy vizes szuszpenziók vagy oldatok alakjában. Az alkalmazott in vivo dózis körülbelül 0,01 és 100 mg/kg, előnyösen mintegy 0,05-50 mg/kg, legelőnyösebben mintegy 0,1 és 10 mg/kg közé esik. A találmány szerinti vegyületek in vitro körülmények között például vizes oldatok formájában alkalmazhatók, ekkor a dózis körülbelül 10"4 és 10‘8 mólkoncentráció közé esik. Az NMDA-típusú, aminosavakkal ingerelhető receptorokra kifejtett gátló hatás in vitro -’H-acetil-kolinnak (3H-ACh) a patkányagy corpus striatum szövetéből való az NMDA-val kiváltott felszabadításának mérése útján határozható meg, Lehmann J. és Scatton B. szerint (Brain Research 252, 77, (1982) és Nature 297, 422 (1982)). Az NMDA-típusű, amionsavval ingerelhető receptorok antagonists az agy corpus striatum szövetéből való, NMDA-val kiváltott 3H-acetil-kolin (3H-ACh) felszabadulás kompetitiv antagonistái. A patkány striatum szövetszeleteiből való NMDA- indukált 3H-acetil-kolin (3H-ACh) felszabadulás gátlását az 50 |iM NMDA-val indukált 3H-ACh felszabadulás %-ában fejezzük ki. Összehasonlítva a kontroll kísérlettel. Minden kísérlethez két állatcsoportot használunk, minimálisan 4 állattal minden csoportban. Az IC50 értékek a vizsgálandó vegyület azon koncentrációját jelölik, amely az NMDA-val fokozott 3H-ACh felszabadulást 50 %-kal gátolják. Az NMDA-típusú, aminosavakkal ingerelhető receptorok gátlását in vivo egéren mutatjuk ki az NMDA-indukált görcsök gátlása útján. A találmány szerinti eljárással előállított jellemző vegyületek egérnél az NMDA-indukált görcsöket 1,2 mg/kg minimális ip. adagolásnál gátolják. így például a következő értékeket mértük: példa szerinti vegyület ED50 mglkg-ban, i.p. 5 2,5 11a (szabad bázis) 1,2 11b 8,0 (Az ED50 az a dózis, amelynél a görcs a vizsgált állatok 50 %-ánál gátolva van.) A görcsoldó hatás további jele, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek DBA/2 egereknél a hallásra kifejtett hatás útján előidézett rohamokat hatásosan gátolják (Chapman és munkatársai, Arzneim. Forsch. 34, 1261 (1984)). A hatást a következőképpen határozzuk meg: a vegyület vagy a hordozóanyag alkalmazása utáni 45 perc múlva az egereket egyenként hangszigetelt kamrába helyezzük. 30 másodperces alkalmazkodási idő után az egereket 5 percen át 110 dB hangingeinek tesszük ki, vagy annyi ideig, amíg tónusos- klónusos roham lép fel. A kontroll rohamok vad rohanás kezdeti szakaszából állnak. A vad rohanás gátlása az antikonvulzív hatás jele. A vizsgálandó vegyületeket desztillált vízben oldva, vagy 5 tömeg % polietilénglikol 400-at és 0,34 % Tween 80-at tartalmazó 3 %-os kolloidális kukoricakeményítőben szuszpendálva orálisan vagy intraperitoneálisan alkalmazzuk 10 ml/kg mennyiségben. A szorongásoldó hatásra az utal, hogy a találmány szerinti vegyületek a Cook(Davidson-féle konfliktus modellben (Psychopharmacologia 15, 159, (1969)) hatásosak. Az agyi antiisémiás hatás, azaz a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek olyan hatása, hogy emlősöknél múlékony agyi vértelenség okozta agyi károsodásokat megakadályozni vagy csökkenteni képesek (mint szélütésnél), a mongol Gerbil-isémia modell segítségével határozható meg, például Kirino T. modelljével (Brain Res. 239, 57, (1982)). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
