199851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxi-(heterociklusos-alkoxi-foszfinil-oxi)-trialkil-ammónium-hidroxid-oxidok belső sóinak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199851 B 2 Atalálmány tárgya eljárás új, szubsztituált hidroxiheterociklil-alkoxi-foszfinil-oxi-trialkil-ammónium-h idroxid- oxidok bels<5 sóinak ez előállítására. E vegyületek elsősorban daganatgátló hatásukkal tűnnek ki. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, 14-18 szénatomos alkilcsoport, vagy CH2OR2 vagy CH2CH2OR2 általános képletű csoport, amelyben R2 14-18 szénatomos alkilcsoportot jelent; az Rt csoportok jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport; m értéke 1 vagy 2; n értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; és R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (a), (c), (e), (f), vagy (g) képletű gyűrűs csoportot alkot, amelyben R3 jelentése 12-24 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy i) R jelentése hidrogénatom, ha R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) általános képletű csoportot jelent; és ii) R jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) képletű gyűrűtől eltérő csoportot jelent. Az alábbiakban példákat adunk meg az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban: találmány szerinti vegyületek) különleges alcsoportjaira. Egy alcsoportban R4 és Rs a szomszédos szénatommal együtt (a) képletű gyűrűs csoportot jelent; egy másik alcsoportban R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt (c) képletű gyűrűs csoportot jelent; egy további alcsoportban R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt (g) képletű gyűrűs csoportot jelent; egy másik alcsoportban R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt (f) képletű gyűrűs csoportot jelent. Ezeken az alcsoportokon belül azok a vegyületek előnyösek, ahol R jelentése R’, amely 16—18 szénatomos n-alkil-csoportot, CH2OR2’ vagy CH2CH2OR2’ általános képletű csoportot jelent, amelyben R2’ jelentése 16-18 szénatomos n-alkilcsoport, és n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R jelentése R”, amely 16-18 szénatomos n-alkil-csoportot vagy CH2OR2’ csoportot jelent, és n értéke 2, 3 vagy 4. Kiemelkedően előnyösek azok a vegyületek, ahol R jelentése a fentiekben meghatározott R”, m értéke 1, n értéke 2, és valamennyi Rí metilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületeknek egy további alcsoportjában R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) általános képletű gyűrűs csoportot jelent. Ezen az alcsoporton belül előnyösek azok a vegyületek, ahol R3 jelentése R3’, amely 12-20 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportot jelent, m értéke 1, és n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R3 jelentése R3”, amely 12-18 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportot jelent, m értéke 1, és n értéke 2, 3 vagy 4. Kiemelkedően előnyösek azok a vegyületek, ahol R3 jelentése R3”', amely 12-18 szénatomos alkoxicsoportot jelent, m értéke 1, és n értéke 2, 3 vagy 4. Valamennyi (I) általános képletű vegyületben, és azok mindegyik alcsoportjában az összes Rí csoport jelentése azonos. Különösen előnyös vegyületek az alábbiak: 2-[hidroxi-tetrahidro-2-(oktadecil-5-oxo-2- -furil)metoxi- foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só; 2-[(2-oktadecil-oxi-metil-tetrahidro-2-furil-metoxi)-hidroxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só; és a 2-hidroxi-[l-oktadecil-oxi-karbonil-3-piperidil-metoxi]-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só. A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (C) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X kilépő csoportot jelent - egy (CC) általános képletű aminnal amelyben Rt jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk. Ezt a reakciót célszerűen közömbös, szerves oldószer - például rövid szénláncú alkanol, így metanol vagy etanol, vagy valamilyen aromás szénhidrogén, így toluol vagy benzol, vagy valamilyen dialkil-amid, így dimetil-formamid, vagy acetonitril - jelenlétében, például 50-70 ”C hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Ezek a reakciókörülmények különösen kedvezők, ha kilépő csoportként célszerűen brómot, jódot, tozil- vagy mezilcsoportot alkalmazunk. A (C) általános képletű kiinduló anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy egy (CCC) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, Rs és n jelentése a fentiekben meghatározott - egy (CCCC) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben n értéke a fentiekben meghatározott. E reakciót célszerűen például valamilyen aminbázis, így piridin vagy trietil-amin, és valamilyen közömbös szerves oldószer - például valamilyen aromás szénhidrogén, így toluol, benzol vagy xilol, vagy halogénezett alifás szénhidrogén, így diklór-metán, kloroform vagy szén-tetraklorid, vagy halogénezett aromás szénhidrogén, így klór-benzol, vagy valamilyen éter, így dietil- éter - jelenlétében, 20 *C és 70 "C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Az így kapott terméket azután bázisos hidrolízisnek vethetjük alá, például úgy, hogy vízben szuszpendáljuk, és a hidrolízist célszerűen 20 °C és 100 “C közötti hőmérsékleten végezzük. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 2, úgy is előállíthatok, hogy egy (L) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, Rs és m jelentése a fentiekben meghatározott - egy (CC) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelyben Rí jelentése a fentiekben meghatározott. E reakciót lényegében úgy játszatjuk le, mint ahogyan azt a (C) általános képletű vegyületek (CC) általános képletű vegyületekkel végbemenő reakciójára vonatkozóan leírtuk. Az (L) általános képletű kiinduló anyagokat úgy készíthetjük, hogy egy (CCC) általános képletű vegyületet - amelyben R, R4, Rs és m jelentése a fentiekben meghatározott - egy (LL) képletű vegyülettel reagáltaunk. E reakciót közömbös, szerves oldószerben - így valamilyen halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kloroformban vagy valamilyen aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban - valamilyen tercier amin, így egy 1-4 széns 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
