199850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilil-alkilén-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199850 B 2 az eluálást 20:80 arányú éter/hexán-eleggyel végezzük. Ilymódon 2,90 g N-[(dimetil- 4-fluor-benzil-szilil)-metil]-ftálimidet kapunk fehér szfnú por alakjában. Kitermelés 95 %. ‘H NMR (CDCb, TMS) ő 0,20 (s, 6H), 2,25 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 6,83-7,13 (m, 4H), 7,67-7,97 (m, 4H). C. lépés Dimetil-(4-fluor-benzil)-metilamin-hidroldorid 2,90 g (8,88 mmól) N-[(dimetil-4-fluor-benzil-szilil)-metil]- ftálimidet és 0,53 g (10,66 mmól) hidrazin-hidrátot 30 ml etanolban visszafolyatás közben együtt melegítünk 3 óra hosszat. Ezután 7 ml 6 normál HCl-oldatot adunk a reakcióelegyhez és az egészet tovább melegítjük visszafolyatás közben 30 percig. Ezután az elegyet lehűtjük, szűrjük és bepároljuk, a hidrokloridsót n- Boc származéka útján tisztítjuk. A dimetil-(para-fluor-benzil)- metilamin-hidrokloridot az N-védőcsoport lehasítása után fehér por alakjában kapjuk. Ezt a műveletet az 5. példa D. lépésében leírt módon végezzük. A kapott termék mennyisége 1,25 g. Kitermelés 60 %. Op. 134-135 *C. >H NMR (CDCI3, TMS) 6 : 0,20 (s, 6H), 2,27 (s, 2H), 2,30-2,57 (m, 2H), 6,77-7,00 (m, 4H), 8,07 (széles s, 3H). 9. példa Dimetil-(3-fluor-benzil)-szilil-metilamin-hidroklorid A. lépés (Klór-metil)-dimetil-(3-fluor-benzil)-szilán E címszerinti vegyületet 93 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 8. példa A. lépésében leírt módszerhez hasonló módon. B. lépés (Acetoxi-metil)-dimetil-(3-fluor-benzil)-szilán 0,85 g (3,93 mmól) (klór-metil)-dimetil-(3-fluorbenzil)-szilán és 0,83 g (8,45 mmól) kálium-acetát 10 ml ecetsavval készített elegyét visszafolyatás közben melegítjük 48 óra hosszat. Az elegyet ezután lehűtjük, 50 ml vízbe öntjük és 50 ml dietil- éterrel extraháljuk. A szerves réteget vízzel és telített konyhasó oldattal mossuk, MgS04 felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 80:20 arányú hexán/éter-eleggyel végezzük. Ilymódon 0,38 g címszerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Kitermelés 40 %. C. lépés Dimetil-(3-fluor-benzil)-(hidroxi-metil)-szilán 0,06 g (1,58 mmól) lítium-alumínium-hidrid 5 ml dietil-éterrel készített elegyéhez cseppenként hozzáadunk 0,38 g (1,58 mmól) (acetoxi-metil)-dimetil-(3- fluor-benzil)-szilánt 2 ml dietil- éterben oldva. Az elegyet ezután 0,5 óra hosszat ragálni hagyjuk szobahőmérsékleten, utána 2 ml etilacetáttal kezeljük, 6,5 ml 1 normál HCl-oldattal hidrolizáljuk, 20 ml víznek és 10 ml dietil- éternek az elegyébe öntjük. A szerves réteget vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, MgSCU felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást pedig 60:40 arányú hexán/éter-eleggyel végezzük. Ilymódon 0,23 g terméket kapunk. Kitermelés 73 %. D. lépés N-{[dimetil-(3 -fluor-benzil)-szilil]-metil}-ftálimid E címszerinti vegyületet 69 %-os kitermeléssel állítjuk elő a C. lépésben kapott termékből a 8. példa B. lépésében leírt módszerhez hasonló módon. E. lépés Dimetil-(3-fluor-benzil)-szilil-metilamin-hidroklirid E címszerinti vegyületet 35 %-os kitermeléssel állítjuk elő a D. lépésben kapott termékből a 8. példa C. lépésében megadott módszerhez hasonló módon. Op. 107 “C. 10. példa a.-(benzil-etil-metil-szilil)-etilamin-hidroklorid A. lépés ( a-klór-etil)-triklór-szilán A címszerinti vegyületet etil-triklór-szilánból [Kipping, J. Chem. Soc. 91 (1907) 214] állítjuk elő L.H. Sommer és F.G.. Whitemore, JACS 68 (1946), 485. oldal irodalomban ismertetett módon. B. lépés ( a-klór-etil )-diklór-metil-szilán 1,980 g (10 mmól) (a-klór-etil)-triklór-szilán 100 ml dietil- éterrel készített oldatához hozzáadunk 3,3 ml 3 mólos metil- magnézium-bromid-oldatot. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 12 óra hosszat és utána szűrjük. A terméket desztillációval tisztítjuk. C. lépés (a-klór-etil)-klór-etil-metil-szilán 0,355 g (2 mmól) (a-klór-etil)-diklór-metil-szilán 10 ml dietil-éterrel készített oldatához hozzáadunk 1 egyenértéknyi (2 mmól) etil-magnézium-bromid-oldatot. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 12 óra hosszat és utána szűrjük. A terméket desztillálással tisztítjuk. D. lépés (a-klór-etil)-benzil-etil-metil-szilán 0,171 g (1 mmól) (a-klór-etil)-klór-etil-metil-szilán 5 ml dietil-éterrel készített oldatához hozzáadunk 1 egyenértéknyi benzil-magnézium-bromid oldatot (1 mmól). Az elegyet 12 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána szűrjük. A terméket desztillálással tisztítjuk. E. lépés N-[l-(benzil-etil-metil-szilil)-etil]-ftálimid E címszerinti vegyületet (a-klór-etil)-benzil-etilmetil- szilánból és kálium-ftálimidből állítjuk elő az 1. példa A. lépésben leírt módszerhez hasonló módon. F. lépés a-(benzil-etiI-metil-szilil)-etilamin-hidroklorid E címszerinti vegyületet N-[l-(benzil-etil-metil-szi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
