199850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilil-alkilén-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199850 B 2 lil)-etil]- ftálimidből állítjuk elő az 1. példa Belépésében leírt módszerhez hasonló módon. 11. példa (3,4-difluor-benzil)-dimetil-szilil-metilamin-hidroklorid A. lépés (Klór-metil)-(3,4-difluor-benzil)-dimetil-szilán E címszerinti vegyületet 97 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 8. példa A lépésében leírt módszerhez hasonló módon. B. lépés N-{[(3,4-difl uor-benzil)-dimetil-szil ilj-metil}-ftálimid E címszerinti vegyületet 56 %-os kitermeléssel állítjuk elő az A. lépés szerinti termékből a 8. példa B. lépésében leírt módon. C. lépés (3,4-difluor-benzil)-dimetil-szilil-metilamin-hidroklorid E címszerinti vegyületet a B. lépésben kapott termékből állítjuk elő a 8. példa C. lépésében megadott módon. Op. 132 *C. 12. példa (2,6-difluor-benzilj-dimetil-szilil-metilamin-hidroklorid A. lépés (Klór-metil)-(2,6-difluor-benzil-dimetil-szilán E címszerinti vegyületet 74 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 8. példa A. lépésében leírt módon. B. lépés N{[(2,6-difl uor-benzil )-dimetil-szilil]-metil} - -ftálimid Ezt a vegyületet 52 %-os kitermeléssel állítjuk elő az A. lépésben kapott termékből a 8. példa B. lépésében megadott módon. C. lépés (2,6-difluor-benzil)-dimetil-szilil-metilamin-hidroklorid E címszerinti vegyületet 44 %-os kitermeléssel állítjuk elő a B. lépésben kapott termékből a 8. példa C. lépésében leírt módon Op. 151-152 ”C. 13. példa (2,4-difluor-benzil)-dimetil-szilil-metilamin-hidroklorid A. lépés Klór-metil-(2,4-difluor-benzil)-dimetil-szilán E címszerinti vegyületet 95 %-os kitermeléssel állítjuk elő 2,4- difluor-benzil-magnézium-kloridból és klór-klórmetil-dimetil- szilánból a 8. példa A. lépésében leírt módszerhez hasonló módon. B lépés ( 2.4 -difluor-benzil)-dimetil-szilil-metilazid 11,40 g (48.6 mmól) klór-metil-(2,4-difluor-benzil)-dimetil- szilán és 12,64 g (194,5 mmól) nátrium-azid 240 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 40 ”C-on melegítjük 18 óra hosszat Ezután vizet adunk az elegyhez, dietil-éterrel extraháljuk és szabványos módon feldolgozzuk. Ilymódon 9,40 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés 80 %. TLC: 0,59 (szilikagél, etil-acetát/ciklohexán 2:8 arányú elegye). C. lépés N-terc-butoxi-karbonil-( 2,4 -difluor-benzil)-dimetil-szilil-metilamin 4,65 g (19,3 mmól) (2,4-difluor-benzil>-dimetilszilil-metilazid és 5,06 g (19,2 mmól) trienil-foszfin 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük, nitrogéngáz légkörben 4 óra hosszat. Ezután 0,52 ml vizet és 4,21 g (19,3 mmól) di-terc-butil-dikarbonátot adunk az elegyhez, majd az egészet szobahőmérsékleten keverjük nitrogéngáz légkörben 18 óra hosszat. Ezt követően 40 ml vizet adunk az elegyhez és 3x80 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ilymódon olajat kapunk, amelyet kromatográfiás úton tisztítunk szilikagélen, az eluálást pedig ciklohexánnal végezzük, így 1,89 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés 30 %. TLC: Rf 0,43 (szilikagél, 2:8 arányú etil-acetát/ciklohexán- elegy). D. lépés (2,4-difluor-benzil)-dimetil-szilil-metilamin-hidroklorid A címszerinti vegyületet 90 %-os kitermeléssel kapjuk N-terc- butoxi-karbonil-(2,4-difluor-benzil)-dimetil-szilil-metilaminból az 5. példa D. lépésében leírt módon. Op. 144 °C. 14. példa Dimetil(2-fluor-benzil)-szilil-metilamin-hidroklorid A. lépés (Klór-metil)-dimetil-(2-fluor-benzil)-szilán E címszerinti vegyületet 67 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 8. példa A. lépésében leírt módon. B. lépés N-{[dimetil-2-(fluor-benzil )-szilil]-metil} -fiái imid E címszerinti vegyületet 29 %-os kitermeléssel állítjuk elő az A. lépésben kapott vegyületből a 8. példa B. lépésében megadott módon. C. lépés Dimetil-(2-fluor-benzil)-szilil-metilamin-hidroklorid E cím szerinti vegyületet 22 %-os kitermeléssel állítjuk elő a B. lépésben kapott vegyületből a 8. példa C. lépésében leírt módon. O.p.: 148 *C. Az előzőekben leírtuk az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas módszerek széles eljárásváltozatait, és a példákon részletesen is bemutattuk azokat. Kézenfekvő azonban, hogy a reakcióban résztvevő anyagok változtatásával a szakember könnyen előállíthatja a következő vegyületeket is: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
