199850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilil-alkilén-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199850 B 2 talált: C: 57,40; H: 8,56; N: 6,01 %. Rf: 0,61 [Ac0H(Bu0H)H2O, 2:6:2], 6. példa (referencia) (X-(trimetil-szilil-metil)-fenil-metilamin-hidroklorid A. lépés N-benziloxi-karbonil-a-( trimetil-szilil-metil )-fenil-metilamin 4,80 g (21,6 mmól) a-(trimetil-szilil-metil)-feniletánsav és 40 ml tionil-klorid elegyét viszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers savkloridot feloldjuk 35 ml acetonban. Az oldathoz hozzáadjuk 1,55 g (23,8 mmól) nátrium-azid 3 ml vízzel készített oldatát 0 °C-on. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, utána vizet adunk hozzá és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a savazidot kapjuk. A nyers savazidot benzolban felvesszük és az oldatot visszafolyatás közben melegítjük 12 óra hosszat. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk és így az izacionátot kapjuk. Az izocianátot felvesszük diklór-metánban és 1 egyenértéknyi benzil-alkohollal reagáltatjuk. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 15 óra hosszat, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 5:95 arányú etil- acetát/ciklohexán-elegyel végezzük, nymodon tiszta N-benziloxi-karbonil-a-(trimetil-szilil-metil)-benzol-metánamint kapunk 50 %- os összkitermeléssel, amelyet dietil-éter/pentán-elegyből átkristályosítunk. Analízis C19H25NO2SÍ képletre számított: C: 69,68; H: 7,69; N: 4,28 % talált: C: 69,81; H: 7,63; N: 4,26 %. ... lépés a-( trimetil-szilil-metil)-fenil-metilamin.HCl 2,44 g (7,5 mmól) N-benziloxi-karbonil-oc-(trimetil-szilil-metil)- fenil-metilamin és 0,25 g - szénre felvitt - 10 %-os palládium- katalizátor 90 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük hidrogéngáz légkörben 15 óra hosszat. Ezután a katlizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk, ílymódon a-(trimetil-szilil)-fenil-metilamint kapunk 70 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyag alakjában. Ezután 0,71 g (3,7 mmól) a-(trimetil-szilil-metil)-fenil-metilamin 5 ml abszolút etanollal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 3,7 ml 3 normál HCl/dietil-éter-oldatot. A hőmérsékletet éjszakán át szobahőmérsékletre engedjük emelkedni, utána dietil-étert adunk hozzá és így kicsapjuk az a-(trimetil-szilil-metil)-fenil-metil- amin-hidrokloridot, amelyet szűréssel elkülönítünk. Kitermelés CnH0V20NSiCl képletre számított: C: 57,49; H: 8,77; N: 6,09 % talált: C: 57,08; H: 9,09; N: 6,07 %. Op. 228 "C. 7. példa [Etil-(4-fluor-benzil)-metil-szilil]-metilamin-liidroklorid A. lépés Klór-(klór-metil)-etil-metil-szilán Etil-megnézium-bromid-oldathoz, amelyet 2,18 g (20 mmól) etil- bromidból és 0,49 g (20 mmól) megnéziumból 20 ml dietil-éterrel készítenünk, cseppenként hozzáadjuk 0 'C-on 3,27 g (20 mmól) (klórmetil)-diklór-metil-szilán 5 ml dietil-éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük és argongáz légkörben szűrjük. A szűrletet desztillációval betöményítjük légköri nyomáson, utána pedig a maradékot frakcionáltan desztilláljuk. ílymódon 2,04 g címszerinti terméket kapunk. Kitermelés 65,4 %. Fp. 125 "C (101,3 kPa). B. lépés (Klór-metil)-etil-(4-fluor-benzil)-metil-s:ilán Az e lépés szerinti vegyületet 89 %-os kitermeléssel állítjuk elő az A. lépés szerinti termékből a 8. példa A. lépésében leírt módszerhez hasonló módon. C. lépés N-{[(4-fluor-benzil)-etil-metil-szilán]-metil}-ftálimid E címszerinti vegyületet 36 %-os kitermeléssel állítjuk elő a B. lépésben kapott termékből a 8. példa B. lépésében leírt módszerhez hasonló módon D. lépés Etil-(4-fluor-benzil)-metil-szilil-metilamin-hidroklorid E címszerinti vegyületet 38 %-os kitermeléssel állítjuk elő a C. lépés szerinti termékből a 8. példa C. lépésében leírt módszerhez hasonló módon. 8. példa Dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil-metilamin-hidroklorid A. lépés (Klór-metil)-dimetil-4-fluor-benzil-szilán 4-fluor-benzil-megnézium-kloridhoz, amelyet 1,59 g (11 mmól) para-fluor-benzil-kloridból és 0,25 g (11 mmól) magnéziumból állítottunk elő 20 ml éterben, cseppenként hozzáadunk 0 ’C-on 1,43 g (10 mmól) klór-(klór-metil)-dimetil-szilánt 5 ml éterben oldva. Az elegyet ezután 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána 0 ’C-ra hűtjük, 20 ml 3 normál HCl-oldattal hidrolizáljuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást hexánnal végezzük. ílymódon 2,01 g (klór-metil)-dimetil)-(4- fluor-benzil)- szilánt kapunk olaj alakjában. Kitermelés 93 %. *H NMR, CDCI3, TMS: Ô 0,20 (s, 6H), 2,27 (s, 2H) 2,63 (s, 2H), 6,90-7,13 (m, 4H). B lépés N-{[dimetil-(4-fluor-benzil)-szilil]-metiI} -ftálimid 2,01 g (9,33 mmól) kIór-metil-dimetil-4-fluor-benzilszilánt és 1,90 g (10,27 mmól) kálium-ftálimidet együtt melegítünk 30 ml dimetil-formamidban 70 °C-on 5 óra hosszat. Ezután az elegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
