199850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilil-alkilén-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199850 B 2 éterben, hozzáadunk 0,228 g (7,6 mmól) paraformaldehidet. Az elegyet ezután 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd 0 *C-ra hűtjük és 25 ml 1 normál HCl-oldattal hidrolizáljuk. A szerves réteget vizes, telített konyhasó oldattal mossuk és MgSC>4 felett szárítjuk. Ezután az oldatot szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 70:30 arányú hexán/dietil-éter- eleggyel végezzük. Ilymódon 0,84 g ß-(benzil-dimetil-szilil)- etanolt kapunk. Kitermelés 57 %. Op. 132-133 'C. B. lépés N-[$-(benzil-dimetil-szilil)-etil]-fiálimid 0,84 g ß-(benzil-dimetil-szilil)-etanol (4,33 mmól), 0,66 g (4,5 mmól) ftálimid, 0,783 g (4,5 mmól) dietil-azodikarboxilát és 1,18 g (4,5 mmól) trifenilfoszfln 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét, nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten keverjük 18 óra hosszat Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot toluolban felvesszük és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet pedig bepároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük és az oldahatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, az oldószert pedig vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 80:20 arányú hexán/dietil-éter-eleggyel végezzük, nymodon 0,94 g címszerinti vegyületet kapunk. Kitmelés 67 %. C. lépés $-(benzil-dimetil-szilil)-etilamin-hidroklorid A címszerinti vegyületet 71 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 8. példa C. lépésében leírt módon. Op. 132133 "C. 4. példa $-[dimetil-(2-fenil-etil)-szilil]-etilamin-hidriklorid A. lépés (Klór-metil )-dimetil-(2-fenil-etil)-szilán 2-fenil-etil-magnézium-bromid odatához, amlyet 9,25 g (50 mmól) 2-fenil-etil-bromidból és 1,34 g (55 mmól) magnéziumból 50 ml tetrahidrofuránnal készítettünk, hozzáadunk 6,43 g (45 mmól) klór-metil-dimetil-szilánt 25 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána 0 °C-ra hűtjük és 50 ml 3 normál HCl-oldattal hidrolizáljuk. Az elegyet ezután 50 ml víz és 50 ml dietil-éter-elegybe öntjük, a szerves réteget vízzel és telített konyhasó oldattal mossuk, MgS044 felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig frakcionáltan desztilláljuk. Ilymódon 5,15 g címszerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 48,5 %. Fp. 113-115 °C (5 Hgmm). B. lépés $-[dimetil-(2-fenil-etil)-szilil]-etanol Ezt a vegyületet 58 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 3. példa A. lépésében leírt módon. C. lépés N-{ß-[dimetil-(2-feniI-etil)-szilil] -etil} -ftálimid Ezt a vegyületet 76 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 3. példa B. lépésében leírt módszerhez hasonló módon. D. lépés $-[dimetil-(2-fenil-etil)-sziliI]-etilamin-hidroklorid A címszerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 137-138 ‘C, 60 %-os kitermeléssel állítjuk elő a C. lépésben kapott termékből a 8. példa C. lépésében leírt módszerhez hasonló módom 5. példa a-(trimetil-szilil)-$-fenil-etilamin.HCl A. lépés 2-benzil-2-trimetilszilil-l,3-ditián Az ebben a lépésben megadott címszerinti vegyületet 75 %-os kitermeléssel állítjuk elő a JACS 89, (1967), 434. oldal irodalmi helyen E. J. Corey et al. által leírt módon 2-benzil-l,3-ditián és trimetilszilil-klorid felhasználásával. A terméket dietiléter/pentán elegyből átkristályosítjuk. B. lépés Benzil-trimetil-szilil-keton E lépés címszerinti vegyületét 73 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 2-benzil-2-trimetil-szilil-l,3-ditián hidrolizálása útján meikuri-klorid és merkuri-oxid felhasználásával a JACS 89, (1967), 434. oldal irodalomban EJ. Corey et al. által leírt módon. A terméket golyóshűtő felhasználásával átdesztilláljuk és így tisztítjuk. Fp. 170 'C/2,1 kPa (golyóshűtő). C. lépés N-terc-butoxi-karbonil-a-(trimetil-szilil)-$-fenil-etilamin 1,40 g (7,3 mmól) benzil-trimetil-szilil-keton, 0,321 g (5,1 mmól nátrium-cianobórhidrid és 5,93 g (73 mmól) 25 ml vízmentes metanollal készített ekegyét szobahőmérsékleten keverjük 48 óra hosszat. Az elegyet ezután 20 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és trituráljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és trituláljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást pedig 1:1 arányú etil-acetát/ciklohexán-eleggyel végezzük. Ilymódon nyers a-(trimetil-szilil)-ß-fenil-etilamint kapunk, amelyet közvetlenül átalakítunk a lépés címszerinti termékévé, amelyhez 1 egyenértéknyi (BOC)20-t használhatunk THF-ben. Rf: 0,74 (1:1 erányú etil-acetát/ciklohexán-elegy). Op. 67-68 “C. D. lépés 30 ml 3 normál dietil-éteres HCl-oldatot adunk szobahőmérsékleten 0,150 g (0,51 mmól) N-tetrabutoxi-karbonil-a-(trimetil-szilil)-ß-fenil-etilamin 3 ml dietil-éterrel készített elegyéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 48 óra hosszat. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárítjuk. Ilymódon 0,106 g a-(trimetil-szilil)-ß-feniletilamin- hidrokloridot kapunk. Op. 193 'C. Analízis CiiH2oNSiCl képletre számított: C: 57,49; H: 8,77; N: 6,09 % 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
