199850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilil-alkilén-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199850 B 2 (3) általános képletű szilánokból, mint kulcsvegyületekből indulunk ki. Ezeket a szilánokat valamely megfelelő R3-helyettesített ecetsav-terc-butilészter lítium-származékával (20) alkilezzük és a keletkező (21) általános képletű észtereket trifluor-ecetsavval kezeljük, majd Curtius-reakciónak vetjük alá [P.H.S. Smith, Organic Reactions iii, 337 (1946)], amely savazid útján (NaN3 vegyülettel aceton/víz elegyben) az izocianáthoz vezet (az azidot visszafolyatás közben melegítjük benzolban) így ennek benzil-karbonátját kapjuk (az izocianátot benzil-alkohollal reagáltatjuk) és hidrogenolizissel (Pd)C, etanol, H2) a kívánt (lg) általános képletű amint kapjuk. A reakciófolyamatot a G reakcióvázlaton mutatjuk be. Ezekben a képletekben R4, R5, Ró jelentése a fentiekkel egyezik és R3 jelentése eltér hidrogénatomtól. Más változatban (az E reakcióvázlaton bemutatott módszerhez hasonlóan) a (3) általános képletű vegyületeket magnéziummal reagáltatjuk a megfelelő Grignand-reagensek előállítása végett, amelyeket R3CHO reagenssel ennek megfelelő alkohol- származékává alakítjuk, amely R3 szubsztituenssel rendelkezik, £3 például R4, R5, R6-SÍCH2CH vegyületet kapjuk, OH amelyből Mitsunobu kondenzációval és hidrolízissel a megfelelő ftálimidet és az (lg) általános képletű amint kapjuk hidrokloridsók alakjában. A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk, de az oltalmi kör nemkorlátozódik csupán a példákban leírtakta. 1. példa Benzil-dimetil-szilil-metilamin-hidroklorid A. lépés B-[(benzil-dimetil-szilil)-metil]-ftálimid 0,420 g (2,12 mmól) (klór-metil)-benzil-dimetilszilánO) és 0,430 g (2,32 mmól) kálium-ftálimid 10 ml száraz dimetil- formamiddal készített elegyét 70 °C-on melegítjük 5 óra hosszat, utána a reakcióelegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, ilymódon szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot éter/hexán elegyból átkristályosítjuk és így N-[(benzil-dimetilszilil)-metil]- ftálimidet kapunk fehér tűkristályok alakjában 0,620 g mennyiségben. Kitermelés 94 %. Op. 91-92 °C. ‘H NMR (CDCI3, TMS) 5 0,07 (s, 9H), 2,20 (s, 2H), 3,17 (s, 2H), 6,90-7,17 (m, 5H), 7,50-7,87 (m, 4H). ’ Fessenden. R.J., Coon, M.d., J.Med. Chem. Vol. 9. 262-263 oldal (1966). B. lépés 0,620 g (2 mmól) N-[(benzil-dimetil-szilil)-metil]-ftálimid és 0,120 g (2,4 mmól) hidrazin-hidrát elegyét 10 ml etanolban visszafolyatás közben melegítjük 3 óra hosszat. Ezután 3 ml 6 normál HC1- oldatot adunk az elegyhez és az egészet 30 percig visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet ezt követően lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A hidrokloridsó tisztítását N- Boc-származékán keresztül végezzük. Benzil-dimetil-szilil- metilamin-hidrokloridot kapunk fehér por alakjában az N- védőcsoport lahasítása útján az %. példa D. lépésében megadott módon, így 0,276 g terméket állítunk elő. Kitermelés 64 %. Op. 138-139 "C. TLC (n-BuOH-AcOH-H20, 6:2:2) 0,55; ‘H NMR (CDCI3, TMS) 8 0,23 (s, 6H), 2,31 (s, 2H), 2,36 (s, 2H), 7,23-7,76 (m, 5H), 8,12 (széles s, 3H). Analízis C10H17NSÍ.HCI képletre számított: C: 55,67; H: 8,41; N: 6,49 % talált: C: 55,71; H: 8,55; N: 6,46 % 2. példa (referencia) 2-(trimetil-szilil)-etilamin.HCl A. lépés N-(2-trimetil-szilil-etil)-ftálimid 11,82 g (0,1 mól) 2-trimetil-szilil-etanol (kereskedelmi termék), 14,70 g (0,1 mól) ftálimid, 17,40 g (0,1 mól) dietil- azodikarboxilát és 26,20 g (0,1 mól) trifenil-foszfin 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét nitrogéngáz légkörben, szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot benzolban felvesszük és az oldahatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet pedig szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük és a trifenil-foszfinoxidot szűréssel elkülönítjük, az oldószert pedig vákuumban eltávolítjuk. Ilymódon 15,9 g tiszta N- (2-trimetilszilil-etil-)ftáümidet kapunk, amelyet kromatográfiásan elkülönítünk szilikagélen. Az eluálást 5/95 arányú etil-acetát/ciklohexán-eleggyel végezzük. Rf=0,63, 1:1 arányú etil-acetát/ciklohexán-elegy használata esetén. B. lépés 13,84 g (55,9 mmól) N-(2-trimetil-szilil-etil)-ftálimid és 2,80 g (55,9 mmól) hidrazin-hidrát 50 ml abszolút etanollal készített elegyét visszafolyatás közben melegítjük 15 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml etanolban és 56 ml 1 normál hidrogénklorid-oldatban felvesszük és az elegyet 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot hideg vízben felvesszük és az oldahatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet etil- acetáttal 3-szor mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk és így sárga színű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etanol/dietil-éter-elegyből átkristályosítjuk és így 6,41 g tiszta 2-trimetil-szilil-etilamin-hidrokloridot kapunk. Analízis CsHióNSiCl képletre számított: C: 39,07; H: 10,49; N: 9,11 % talált: C: 39,05; H: 9,95; N: 9,11 %. 3. példa $-(benzil-dimetil-szilil)-etilamin-hidroklorid A. lépés $-(benzil-dimetil-sziUl)-etanol Benzil-dimetil-szilil-metil-magnézium-klorid oldathoz, amelyet 1,5 g (7,55 mmól) benzil-klór-metil-dimetil-szilánból [Fessenden, R. J., Coon, M.D., J. Med. Chem. Vol. 9 pp 262-263 (1966)] és 0,19 g (7,9 mmól) magnéziumból állítunk elő 15 ml dietil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
