199850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilil-alkilén-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199850 B 2 (a2) H2CM és (a3) (B0C)20-t és THF-et használunk, R4, Rj és Rö jelentése az (I) általános képletnél megadott és P03 trifenil-foszfint jelent Az A-2 reakcióvázlaton bemutatott azidképző reakciót az átrendeződésnél szokásosan alkalmazott szabványos körülmények között hajtjuk végre, amelynek során a reagenseket előnyösen valamely közömbös oldószerben, például száraz dimetil-formamidban melegítjük, 40 °C-on. Az (5) azidnak a megfeleld (la) aminná való alakítását annak N-Boc származékán (6) keresztül végezzük, amely (ai trifenil-foszfinnal (P03) szobahőmérsékleten való, tetrahidrofuránban (THF) való kezelésből, (a2 vízzel történő kezelésből és (a3) a kívánt termék tisztításából áll, amelynek folyamán ennek N-terc-butoxi-karbonil-származékát képezzük (BOC^O-val való reakcióban THF-ben szobahőmérsékleten. Az N-Boc-származékot amin.HCl sójává alakítjuk gáz halmazállapotú HG-lel dietiléterben, például 3 normál dietiléteres HCl-lel, szobahőmérsékleten. Azokban az esetekben, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben x értéke 1, míg y értéke nulla, R3 pedig hidrogénaton, például valamely RtR5R6Si(CH2)2NH2 vegyületet, akkor észtereket (7), amelyeket megfelelő szilil-kloridból (2) származtathatunk le, a megfelelő alkoholokká (8) redukálunk, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel és az alkoholokat megfelelő ftálimidjeikké (9) alakítjuk Mitsunobu reakciókörülmények között (például az alkoholt dietil-azodikarboxiláttal, trifenil- foszfinnal és ftálimiddel kezeljük). A keletkező ftálimideket (9) a megfelelő amin-hidrokloriddá hidrolizáljuk hidrazin-hidráttal és vizes HG-lel való egymás utáni reakcióban az A reakcióvázlaton bemutatott módon. Ezeket az észtereket (7) az etilacetát valamely fémszármazékával (előnyösen cink- vagy nátrium-származékával) való alkilezés (2) útján állítjuk elő. Ezt a reakciófolyamatot a B reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol a képletben M+ cink- vagy nátrium-fémkation, míg R4, R5, R6 és NPhth jelentése az előzőekben megadott. Más változatban (3) általános képletű vegyületeket magnéziummal reagáltathatunk dietil-éterben, így a megfelelő Grignard-reagenst kapjuk, emelyet formaldehiddel (előnyösen paraformaldehiddel) kezelünk és így (8) általános képletnek megfelelő vegyületekhez jutunk. Olyan esetekben, amelyekben olyan (I) általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, amelyekben x és y értéke nulla és R3 jelentése eltér hidrogénatomtól, akkor tetra-klór- szilánt (SÍG4) akilezünk valamely Grignard típusú szerves fémvegyülettel és így (11) általános képletű vegyületeket kapunk, amlyeeket klórozunk és így a (12) általános képletű közbenső vegyületekhez jutunk. A klórozást szabványos módszerekkel végezzük, előnyösen szulfurilkloridot használunk kis mennyiségű benzoil-peroxid jelenlétében L.H. Sommer és F.C. Whitmore által a JACS, 68, (1946) 485. irodalmi helyen leírt módon. A (12) általános képletnek megfelelő halogénezett származékokat ezt követően R4MgX, RsMgX és RöMgX általános képletű Grignard-reagensekkel reagálhatjuk és így a megfelelő R4, R5 és Rö csoportokkal helyettesített (13) általános képletű vegyületeket kapjuk. A reakciót a szakterületen ismert módon végezzük, így például RJ. Fesseden és M.C. Coon által a J. Med. Giern., 7, (1964) 561. irodalomban ismertetett módon. A (13) általános képletű közbenső termékeket a kívánt (Id) általános képletű aminokká alakítjuk az A-1 és A-2 reakcióvázlatokon bemutatott módon. Az itt leírt reakciók jól ismertek a szakterületen és a D-l reakcióvázlaton ismertetett módon mennek végbe, ahol a képletben X halogénatom, R4, R5, Rs és NPhth jelentése az előzőekben megadott, míg R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Más változatban, az A-2 reakcióvázlaton bemutatott módon, A (13) általános képletű vegyületeket a megfelelő azidokká alakíthatjuk nátrium-aziddal való kezeléssel, a kapott azidokat pedig (Id) általános képletű amin.HG sóikká alakíthatjuk ezt követő kezeléssel (ai) trifenil-foszfinnal, (a2) vízzel és utána a megfelelő N-Boc-származékokat, gázalakú HCl-lel dietil- éterben történő kezelés útján a kívánt (Id) általános képletű aminokká alakítjuk át Egy másik alternatív eljárásváltozat (Id) általános képletű vegyületek előállítására a D-2 reakcióvázlaton bemutatott módszer. A D-2 reakcióvázlaton bemutatott reakciók kivitelezésénél a (15) általános képletű ditiánt könnyen előállíthatjuk a kondenzációs reakciókra ismert szabványos kondenzálással, előnyösen pedig a JACS 89, (1967), 434. irodalmi helyen E.T. Corey et al. által ismertetett módon. A (15) általános képletű ditiánnak a megfelelő (16) általános képletű ketonná történő alakítását merkuri- kloriddal és merkuri-oxiddal való reakció segítségével végezzük megfelelő oldószerben, előnyösen metanol-víz-elegyben visszafolyatási hőmérsékleten a JACS 89 (1967) 434. irodalomban E.T. Corey et al. által megadott módon. A (16) általános képletű ketont reduktív aminálással alakítjuk a megfelelő aminná nátrium- cianobórhidriddel és ammónium-acetáttal alkalmas oldószerben, előnyösen vízmentes metanolban szobahőmérsékleten, ahogy a JACS 93, (1971) 2897 irodalmi helyen le van írva. A szabad amint úgy tisztítjuk, hogy N-Boc-származékává [(BOQ2O] alakítjuk THF-ben szobahőmérsékleten. Az N-Boc-származékot ezután (Id) általános képletű amin-hidrokloridsóvá alakítjuk HCl-gázzal dietil-éterben való reakcióban (3-normál telített HCl(dietil- éter) szobahőmérsékleten. Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben x értéke nulla és y értéke 1 szám, míg R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, akkor a (13) általános képletű klórmetil-szilánt magnéziummal reagáltatjuk a (17) általános képletű Grignard-reagensek előállítására, amelyeket ezután a megfelelő (18) általános képletű alkoholokká alakítunk formaldehiddel való reakcióval. Ezeket az alkoholokat (a B reakcióvázlaton bemutatott módon Mitsunobu kondenzáció és hidrolízis útján a (19) általános képletű közbenső ftálimideket és a kívánt (le) általános képletű amin-hidrokloridokat állítjuk elő. Ezt az E reakcióvázlaton mutatjuk be. Ezekben a képletekben R4, R5, Ró és NPhth jelentése az előzőekben megadott és R3 jelentése eltér hidrogénatomtól. Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, amelyekben x értéke 1 szám és y értéke nulla, míg R3 jelentése eltér hidrogénatomtól, akkor ezekhez a vegyületekhez a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
