199848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív, giráz-gátló antibiotikus hatású vegyületek előállítására
1 HU 199848 B 2 általánosan szokásos redukciós eljárásokkal - például cinkpor, vagy elektrolitikus redukció, előnyösen azonban katalitikus hidrogénezés segítségével - végezhetjük. A hasítás általában normál nyomáson végbemegy, azonban ennél magasabb nyomáson is dolgozhatunk, s így a hidrogénezést meggyorsíthatjuk. Katalizátorként minden olyan hidrogénező katalizátort alkalmazhatunk, amelyek a szubsztrátumokkal reakcióba nem lépnek, és azokkal adduktumot nem képeznek. Katalizátorként előnyösen használhatunk nemesfémeket, például palládiumot és platinát. Általában elegendő az irodalomban ilyen típusú hidrálásokra leírt, csekély mennyiségű katalizátor alkalmazása, amely több alkalommal is felhasználható. A találmány szerinti eljárás egyik különösen előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy az elektrofil aminezés végrehajtása céljából egy racém (II) általános képletű vegyületet - például (±)-ofloxacint - vízben szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten vagy annál némileg magasabb hőmérsékleten bázisos szer, például szilárd és/vagy vízben oldott nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát hozzáadásával oldatba visszük, majd ekvimoláris mennyiségben vagy előnyösen ehhez képest 10%-os feleslegben hozzáadjuk az aminező reagens - előnyösen hidroxil-amin-O-szulfonsavnak például nátriumhidrogén-karbonáttal közömbösített, vizes oldatát. Hosszabb (például körülbelül 20 órán át tartó) szobahőmérsékletű reakció után az elegyet körülbelül 3-as pH-ra savanyítjuk - például 4 n sósav hozzáadásával -, s így a racém, aminezett terméket hidroklorid alakjában, csapadékformában kapjuk. Az enantiomereket igen előnyösen úgy választhatjuk el, hogy a racém aminezett termék hidrokloridját enyhe melegítéssel vízben oldjuk, az oldathoz valamilyen kereskedelmi forgalomból beszerezhető, bázisos ioncserélőt - például Serdolit Blue® gyantát- adunk, utána az elegyet például 30 percig célszerűen keverés közben állni hagyjuk, az ioncserélőt szűréssel vagy centrifugálással elkülönítjük, és a szűrletet elővigyázatosan, előnyösen vákuumban, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítéssel bepároljuk. A maradékként kapott betaint vízben oldjuk, és ehhez az oldathoz egy optikailag aktív szerves sav, például (S)(+)-mandulasav vizes oldatát adjuk. Ezután a kapott elegyet szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítéssel vákuumban bepároljuk, és utána több órán át (például körülbelül 20 órán át) jégfürdőben tartjuk. Ekkor az aminezett közbenső termék (a közbenső hidrazíniumszármazék) egyike diasztereomer só alakjában leválik. Ezt a sót általában többször - például öt-hét alkalommal - például vízből átkristályosítjuk az állandó forgatóképesség elérése céljából. Az optikailag aktív sav elkülönítését és visszanyerését például úgy végezhetjük, hogy a kapott diasztereomer sót - például az (S)(+)-mandulasavval képzett sót vízben oldjuk, és bázisos ioncserélővel- például Serdolittal - néhány percig (például 15 percig) keverjük. Az aminezett közbenső termék másik enantiomerjét az anyalúgból ugyanilyen módon különítjük el azzal a különbséggel, hogy a (+)-enantiomer leválasztása céljából például (R)(-)-mandulasavat adunk az anyalúghoz. Az aminezett közbenső tennék el nem választott, racém maradékát adott esetben úgy nyerhetjük vissza, hogy az összes műveletekből kapott anyalúgokat egyesítjük, majd 3-as pH-értékig sósavat adunk hozzá, s így a hidrokloridokat kicsapjuk. Az optikailag aktív (II) általános képletű vegyü- 5 letek - például az optikailag aktív ofloxacin - előállítása céljából az aminocsoportot [lásd a (III) képletet] le kell hasítanunk. Ezt reduktív dezaminezéssel érhetjük el például úgy, hogy a balra-, illetve jobbraforgató, aminezett közbenső termék oldatát például 10 jégecettel megsavanyítjuk, és hidrogénező katalizátor - például palládium - hozzáadása után normál nyomáson ismert módon hidrogénezzük. E művelet általában 2-4 órát vesz igénybe. Ezután a katalizátort leszívatással szűrjük, és az így kapott oldatot például 15 liofilizálással beszántjuk, majd a maradékot alkalmas oldószerben, például etanolban felvesszük, hűtéssel a terméket kikristályosítjuk, és adott esetben átkristályosítjuk. A találmány szerinti eljárás különös előnye, hogy 20 végrehajtásához csaknem kizárólag vizet alkalmazunk, drágább berendezések és vegyszerek szükségtelenek. Mivel mindeddig nem állt rendelkezésre megfelelő eljárás giráz-gátlók optikai antipódokra való felbontására, nem volt várható, hogy a közbenső hidrazí- 25 niumszármazékká való átalakítással olyan termék kapható, amely fizikai-kémiai sajátságai alapján különösen könnyen szétválasztható az antipódokra, és ezt követően könnyen átalakítható az optikailag aktív giráz-gátló vegyületté. 30 A jelen találmány tárgyát nemcsak a fentiekben leírt, új felbontási eljárás képezi, hanem a (II) általános képletű vegyületek - az ofloxacin kivételével - mindeddig elő nem állított, gyógyászati szempontból hatásos, optikailag aktív antipódjainak előállítása is. 35 A találmány szerint a (II) általános képletű girázgátlók új, racém és optikailag aktív közbenső hidrazíniumszármazékai - amelyekben a tercier aminocsoport (tercier aminocsoportok) a (III) képletű hidrazíniumformában vannak jelen - előállíthatok. E vegyületek 40 az optikai antipódok találmány szerinti elkülönítése szempontjából döntő fontosságú közbenső termékek. A (II) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból hatásos, optikailag aktív antipódjai értékes antibiotikumok, és tiszta formában a szokásos ga- 45 lenikus segédanyagokkal együttesen vagy más antibiotikumokkal kombinálva az ember- és állatgyógyászatban orálisan és parenterálisan alkalmazhatók. Ezekből az antipódokból gyógyszerkészítményeket úgy állíthatunk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyület 50 gyógyászati szempontból hatásos, optikailag aktív antipódját egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy higítószerrel, például töltőanyagokkal, emulgeálószerekkel, csúsztatószerrel, ízjavítószerekkel vagy pufferanyagokkal összekever- 55 jük, és a megfelelő galenikus készítménnyé - például tablettává, drazsévá, kapszulává vagy parenterális alkalmazásra megfelelő oldattá vagy szuszpenzióvá - alakítjuk. A vivőanyagokra és higítószerekre példaként meg- 60 említjük a tragant-mézgát, tejcukrot, talkumot, agaragart, poliglikolokat, etanolt és a vizet. Parenterális adagolás céljára előnyösen vizes szuszpenziókat vagy oldatokat alkalmazunk. A hatóanyagokat önmagukban, vivő- és higítószer nélkül a megfelelő formában, 65 például kapszulákban is alkalmazhatjuk. A hatóanya3
