199848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív, giráz-gátló antibiotikus hatású vegyületek előállítására
1 HU 199848 B 2 gok célszerű adagja naponta körülbelül 0,05-1 g, előnyösen naponta körülbelül 0,05-0,5 g. Az adagolás során alkalmazhatunk egyszeri vagy - általában - többszöri dózist, aminek során az egyszeri dózis a hatóanyagot a fentiekben magadott mennyiségben tartalmazhatja. A találmány szerinti eljárás részletesebb ismertetése céljából az alábbiakban típusos példaként leírjuk a (±)-ofloxacin enantiomeijeinek elválasztásához szükséges hidrazínium-kulcstermék előállítását, ebből az antipódok elkülönítését, továbbá azoknak az optikailag aktív enantiomer végtermékekké való átalakítását redukció útján. Példa (±)-2j-Dihidro-9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil )-7-oxo-7(H)-pirido[ 1,2,3-de]-[ 1,4]-benzoxazin-6-karbonsav felbontása az optikailag aktív enantiomerekre A. ) Aminezés hidroxil-amin-O-szulfonsavval 216,8 g (0,6 mól) (±)-2,3-dihidro-9-fluor-3-metil--10-(4-metil-l -piperazinil) -7-oxo-7(H)-piri-do[l,2,3-de]-[l,4]-benzoxazin-6-karbonsavat 3 liter vízben szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben előbb 101 g szilárd nátrium-hidrogénkarbonátot, majd 1,2 liter 2 n nátrium-karbonát-oldatot teszünk hozzá. Rövid idő alatt tiszta oldat keletkezik, amelyhez 75 g (0,66 mól) hidroxil-amin-O-szulfonsavból ekvivalens mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal és 600 ml vízzel készült, neutralizált hidroxil-amin- -O-szulfonsav-nátriumsó-oldatot adunk keverés közben. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jéghűtés közben körülbelül 900 ml 4 n sósavoldat hozzáadásával 3-as pH-értékig savanyítjuk. Az aminezett termék rögtön leválik a kristályos hidroklorid alakjában, amelyet nuccsolunk, és négyszer mosunk 100 ml vízzel. Elemanalízis a C18H21FN4O4.HCL (3 % H2O) alapján: számított: C: 50,8; H: 5,5; N: 13,2 %; talált; C: 50,8; H: 5,4; N: 13,0 %. B. ) Az enantiomerek elválasztása optikailag aktív mandulasavval Az enantiomerek elválasztását a nedves csapadék (nuccstorta) alkalmazásával végezhetjük. Ebből a célból a csapadékot 8 liter 45 “C hőmérsékletű vízben oldjuk, 700 g erősen bázisos ioncserélőt adunk hozzá [Serdolit BlueR (Serva), szemcsemérete 0,3-0,9 mm], és körülbelül 30 percig keverjük. Ezután az ioncserélőt leszívatással vagy centrifugálással elkülönítjük, kétszer mossuk 500 ml vízzel, a mosóvizet a szűrlettel egyesítjük, és az így kapott oldatot vákuumban, 20-40 °C fürdőhőmérsékleten (körülbelül 2,66 kPa nyomáson) bepároljuk. A kristályos maradékot - amely még csekély mennyiségű vizet tartalmaz - 40 °C hőmérsékleten 1100 ml vízben oldjuk, és 91,3 g (0,6 mól) (S)(+)-mandulasav 40 °C hőmérsékleten 400 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A tiszta oldatot vízsugárvákuumban, 20-40 °C fürdőhőmérsékleten 1 liter össztérfogatra tömény ítjük. és az így kapott oldatot 20 órán át jégfürdőben hűtjük. Ekkor az aminezett közbenső terméknek csak a (-)-enantiomerje válik le az (S)(+)-mandulasavval alkotott só alakjában. A csapadékot leszívatjuk, kétszer mossuk 50 ml vízzel és szárítjuk. Az így kapott nyersterméket az alábbiak szerint tisztítjuk. A nyersterméket 5-7 ízben, minden alkalommal 150 ml vízből, körülbelül 75 °C-ra való felmelegítéssel, majd jégfürdőben való hűtéssel átkristályosítjuk. Ekkor a forgatóképesség már nem növekszik. Az így kapott terméket vákuumban foszfor-pentoxidon megszárítjuk, és így 126 g terméket kapunk, amelynek bomláspontja 239-241 °C. Elemanalízis a C18H21FN4O4.C8H8O3 alapján (2 % H2O) (relatív molekulatömege 528,6): számított: C: 57,9; H: 5,6; N: 10,4 %; talált: C: 58,0; H: 5,4; N: 10,4 %. Az így kapott termék optikai tisztaságának meghatározása céljából 0,2 g-ot 30 ml vízben oldunk, 2 g Serdolit ioncserélővel 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az ioncserélőt leszívatjuk, és a szűrletet forgóbepárlón bepároljuk. A kristályos maradékot foszfor-pentoxid fölött szárítjuk, majd levegőn állni hagyva rehidratáljuk. Az így kapott kristályos termék optikai forgatóképessége; [(x]d2° = -61+1° (c= 1,0, víz). Az aminezett közbenső termék másik, azaz (-t-)-enantiomerje az anyalúgban van, és az alábbiak szerint izolálható. Az anyalúghoz 350 g Serdolitot adunk, 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az ioncserélőt leszívatjuk, és háromszor mossuk 200 ml vízzel. Az egyesített szűrlethez 64 g (0,42 mól) (R)(-)-mandulasavat adunk, utána 800 ml térfogatra bepároljuk, és 20 órán át jégfürdőben hűtjük. Ekkor kikristályosodik az aminezett közbenső termék (+)-enantiomeijének (R) (-)-mandulasavval alkotott sója, amelyet lenuccsolunk, és kétszer mossuk 50 ml jeges vízzel. E terméket ugyanúgy tisztítjuk, és tisztaságát ugyanúgy ellenőrizzük, mint ahogyan ezt a fentiekben a (-)-enantiomerrel kapcsolatban leírtuk. így 99,2 g termékhez jutunk, amelynek bomláspontja 239-241 °C, [o]d értéke +60±1 ° (c=l,0, víz). Elemanalízis a C18H21FN4O4.C8H8O3 összegképlet alapján (3 % H2O) (relatív molekulatömege 528,6): számított: C: 57,3; H: 5,7; N: 10,28 %; talált: C: 57,0; H: 5,3; N: 10,1 %. Ezután az összes fenti műveletekből összegyűjtött anyalúgokat sósav hozzáadásával 3-as pH-értékre állítjuk, s ekkor az aminezett közbenső termék fel nem bontott, racemát alakjában megmaradt része hidroklorid formájában visszanyerhető. C.) A reduktív dezaminezés 42,6 g aminezett közbenső terméket - amelynek bomláspontja 239-241 °C, [<x]d26 = -61 ° - 1,2 liter vízben 40 °C hőmérsékleten feloldunk, 112 g Serdolit ioncserélőt adunk hozzá, 15 percig keverjük, utána az ioncserélőt leszívatjuk és kétszer mossuk 100 ml vízzel. A szűrletet 4,6 ml jégecettel megsavanyítjuk, katalitikus mennyiségű palládiumot adunk hozzá, és rázatás közben normál nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegy 2-4 óra alatt veszi fel a számított mennyiségű hidrogént. A hidrogénezés időtartama a katalizátor mennyiségétől függ. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort nuccsoljuk, körülbelül 50 ml vízzel mossuk, és az oldatot liofilizáljuk. A maradékot 400 ml etanollal jégfürdőben 1 órán át keverjük, majd a kristályos terméket nuccsoljuk, kétszer mossuk 40 ml jéghideg etanollal, és a még 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
