199847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint inszekticid, akaricid vagy nematocid készítmények
1 HU 199847 B 2 Vmax (CHBo) 3550, 3490 (OH), 1708 (C=0), 992 (C-O), S(CDCl3): 4,2-4,4 (m; 2H) 3,30 (dl4; 1H), 1,21 (d7; 3H), 1,20 (d7; 3H) Izopropil-oxi-amin-hidrokloridból. 9. példa 23(E)-n-butoxi-imino-A -faktor [oc]d21 + 115“ (c=l,10, CHCb), Amax (EtOH) 244 nm (emax 31,800), Vmax (CHBn) 3540, 3460, (OH), 1708 (C=0), 5(CDC13): 4,28 (tó; 1H), 4,03 (m,; 2H), 3,96 (d6; 1H), 3,31 (dl4; 1H), 0,9-1,1 (m; 15H) N-butoxi-arain-hidrokloridból. 10. példa 23(E)-metoxi-imino-A-faktor-5-acetát (i) Metil-magnézium-jodid éterrel készült 3 mól/1- es oldatából 0,16 ml nitrogénatmoszférában hozzáadunk 120 mg 3. példa szerinti termék 5 ml vízmentes hexametil-foszfor-triamiddal készült oldatához, keverés közben. Ezután hozzáadunk 0,09 ml metil- jodidot, és 1 óra múlva az oldatot 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 2 n sósavval, majd vízzel mossuk. A megszántott szerves fázist bepároljuk, és a kapott sárga gyantaszerű terméket 80 ml, 0,037-0,062 mm Merck Kieselgel 60 töltetet tartalmazó oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így a cím szerinti terméket fehér hab formájában kapjuk. [oc]d21 + 123” (c=l,25, CHCb) ^max (EtOH) 245 nm (emax 30,300). NMR ugyanaz, mint a 2. példában. (ii) 0,082 g 3. példa szerinti terméket feloldunk 10 ml dietil- éterben, amely 0,4 g ezüst-oxidot tartalmaz (amelyet vizes ezüst- nitrátból 2 mól/l-es nátrium-hidroxiddal frissen készítünk). Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és így sárga gyantaszerű nyersterméket kapunk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával (Merck 5717) tisztítjuk, eluálószer diklór-metán és aceton 25:1 térfogatarányú elegye. A kapott fősávot acetonnal extraháljuk, bepároljuk, és így 0,059 g cím szerinti terméket kapunk, NMR ugyanaz, mint a 2. példában. 11. példa 23(E)-metoxi-imino-A-faktor-5-metil-karbamát 0,13 ml (125 mg) metil-izocianátot és 2 csepp trietil-amint hozzáadunk 350 mg 23(E)-metoxi-imino-A-faktor 0,75 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A lombikot bedugaszoljuk, és 5 és fél óra hosszat 80 “C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután 50 ml vízbe öntjük, a kapott oldatot kieselguron leszűrjük, a szűrőn visszamaradt anyagot 150 ml vízzel mossuk, majd 75 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium- szulfáton megszárítjuk, és szárazra pároljuk, így sárga habot kapunk, amelyet közepes nyomású oszlopkromatográfiával tisztítunk ( 125 g, 0,037-0,062 mm-es Merck Kieselgel 60). Eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, és így 206 mg fehér habot kapunk. [a]D" + 99” (c=0,55, CH2CI2); Xmax (EtOH) 244,4 nm (e 28710); Vmax (CHBrO 3530 (OH), 3455 (NH), 1720 (észter), 1720 + 1510 (karbamát) és 993 cm-1 (C-O); 8(CDC13): 1,78 (s, 3H), 2,86 (d, 5Hz, 3H), 3,29 (d, 14Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,80 (q, 5Hz, 1H) és 5,50 (m, 2H). 12. példa 23(E)-metoxi-imino-A-faktor-5-metil-karbonát 150 mg 23(E)-metoxi-imino-A-faktor 15 ml diklór-metánnal és 0,3 ml piridinnel készült oldatához keverés közben, 0 ”C-on hozzáadunk 0,7 ml 0,1 mól/l-es diklór-metános metil-kloroformát- oldatot. A reakcióelegyet 20 percig 0 és 3 ”C között keverjük, majd 70 ml diklór-metánhoz adjuk, és 50 ml 2 n sósavval, majd 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszántjuk, az oldószert lepároljuk, az így kapott habot közepes nyomású oszlopkromatográfiával 40 g 0,037-0,062 mm Merck Kieselgel 60 töltetet tartalmazó oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 30:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, és így 127 mg cím szerinti terméket kapunk. [a]D21 + 145” (c=0,41, CH2CI2); W (EtOH) 244,4 nm (e 31210); Vmax (CHBr3) 3460 + 3540 (OH), 1742 (karbonát) 1710 (észter) és 992 cnr1 (C-O); S(CDCl3): 1,82 (s, 3H), 3,29 (d, 14Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,2-5,4 (m, 3H), 5,56 (s, 1H). 13. példa 23(E)-metoxi-imino-D-faktor-5-acetát 251 mg 23-keto-D-faktor-5-acetát (a 2 176 182 számú nagy- britanniai szabadalmi leírás 119. példája szerint előállítva), 250 mg nátrium-acetát és 250 mg metoxi- amin-hidroklorid 40 ml metanollal készült oldatát 24 óra hosszat 20 'C-on tartjuk, majd körülbelül 10 ml-re bepároljuk, ezután 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 0,5 n sósavval, majd vízzel mossuk. A megszárított szerves fázist bepároljuk, így sárga habot kapunk, amelyet 120 ml, 0,037-0,062 mm Merck Kieselgel 60 töltetű oszlopon tisztítjuk. Az eluálást hexánnal végezzük, és így 144 mg cím szerinti terméket kapunk halványsárga hab formájában. Amax (EtOH) 244 nm (e 25,400); Vmax (CHBr3) (cnr1) 3500 (OH), 1732 (OAc), 1710 (0=0); 5(CDCb): 5,54 (m; 2H), 4,92 (m; 1H), 3,84 (s; 3H), 3,32 (m; 1H), 3,30 (dl4; 1H), 2,17 (s; 3H), 1,91 (dl4; 1H), 1,76 (s; 3H), 1,63 (s; 3H), 1,51 (s; 3H), 1,01 (t7; 3H), 0,99 (d6; 3H), 0,92 (d6; 3H). 14. példa 23(E )-metoxi-imino-D-faktor 140 mg 13. példa szerinti termék és 0,6 ml 1 n nátrium-hidroxid 8 ml metanollal készült oldatát másfél óra hosszat jeges fürdőn keverjük. Az oldatot ezután 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 1 n sósavval, majd vízzel mossuk. A megszárított szerves fázist bepároljuk, így sárga habot kapunk, melyet 50 ml, 0,037-0,062 mm Merck Kieselgel 60 -tölteten kromatografálunk. Az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük, így 105 mg cím szerinti terméket kapunk piszkosfehér színű hab formájában. [a]D21 + 96” (c=l,38, CHCI3); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
