199847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint inszekticid, akaricid vagy nematocid készítmények
1 HU 199847 B 2 W (EtOH) 244 nm (e 26,700); Vmax (CHBrj) (cm1) 3550, 3500 (OH), 1710 (C=0), 6(CDC13): 4,93 (m; 1H), 4,30 (t6; 1H), 3,95 (d6; 1H), 3,84 (s; 3H), 3,30 (dl4; 1H), 3,27 (m; 1H), 1,88 (s; 3H), 1,64 (s; 3H), 1,52 (s; 3H), 1,01 (t7; 3H), 1,00 (d6; 3H), 0,92 (d6; 3H). 15. példa 23(E)-metoxi-imino-B-faktor 1 g 23-keto-B-faktor (a 2 176 182 számú nagybritanniai szabadalmi leírás 19. példája szerint előállítva) 400 mg nátrium- acetát és 400 mg metoxiamin-hidroklorid oldatát 20 óra hosszat 20 ”C-on keverjük, majd körülbelül 10 ml-re bepároljuk, ezután etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist 0,5 n sósavval, majc^ vízzel mossuk, megszárítjuk, és bepároljuk, a kapott nyersterméket 200 ml, 0,037-0,062 mm Merck Kieselgel 60 tölteten kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és diklórmetán 1:9 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 500 mg cím szerinti terméket kapunk fehér hab formájában. [a]o21 + 128* (c=l,09, CHCI3; A-max (EtOH) 244 nm (e 30,100); vmax (CHBr3) (cm'1) 3540, 3460 (OH), 1708 (C=0); 5(CDC13): 5,46 (q6; 1H), 4,03 (d5; 1H), 3,97 (d5; 1H), 3,83 (s;3H), 3,50 (s; 3H), 3,32 (m; 1H), 3,29 (dl4; 1H), 1,82 (s; 3H), 1,68 (d6; 3H), 1,00 (d6; 3H), 0,92 (d6; 3H). 16. példa 23(É)-metoxi-iminmo-C-faktor 0,54 g vízmentes nátrium-acetátot és 0,58 g metoxi-amin- hidrokloridot adunk 1,97 g 23-keto-C-faktor (a 2 176 182 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 12. példája szerint előállítva) 30 ml metanollal és 5 ml vízzel készült oldatához, az elegy et 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 30 ml etil- acetátot és 30 ml 0,5 mól/l-es sósavat. A vizes fázist 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 0,5 mól/l-es sósavval, 5 % telített vizes nátrium-hidrogén- karbonáttal, 10 % telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, majd vákuumban bepároljuk, így sárga habot kapunk, amelyet Merck 9385 szilikagélen kromatografálunk. Az oszlop kifejlesztését először diklór-metánnal végezzük, majd kevés etil-acetátot (10 %-ig) tartalmazó diklór-metánnal eluálunk. így 1,0 g cím szerinti terméket kapunk. [a]D21 + 64* (cs 1,0, CH3OH); 'HNMR (CDC13): S 4,95 (m, 1H); 4,29 (t, 1H, 7Hz); 3,96 (d, 1H, 7Hz); 3,85 (s, 3H [=NOCH3] 3,66 (d, 1H, 10Hz); 1,51 (s, 3H); 1,42 (t, 1H, 12Hz); IR (CHBr3) 3620-3340 cm1 (-OH), 1711 cm'1 (C=0). A találmány szerinti eljárással előálított gyógyszerkészítményeket a következő példákkal szemléltetjük. A „hatóanyag” kifejezés alatt egy, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet értünk, amely például a 4. példa szerinti termék lehet. Többszörös dózisú parenteriális injekció 1. példa töm./térf.% határértékek töm./térf.% Hatóanyag 2,0 0,1-6,0 Benzilalkohol 1,0 Polysorbate 80 10,0 Glicerin-formai 50,0 Injekciós víz 100,0-ig A hatóanyagot feloldjuk Polysorbate 80-ban és glicerin-formaiban. Hozzáadjuk a benzilalkoholt és a térfogatot injekciós vízzel kiegészítjük. A terméket szokásos módon sterilre szűrjük, vagy autoklávban hevítjük és aszeptikusán csomagoljuk. 2. példa határértékek töm./térf.% töm./térf.% Hatóanyag 4,0 0,1-7,5 Benzilalkohol 2,0 Glicerin-triacetát 30,0 Propilén-glikol 100,0-ig. A hatóanyagot feloldjuk benzilalkoholban és glicerin- triacetátban. Hozzáadjuk a propilén-glikolt és a térfogatot kiegészítjük. A terméket szokásos módon sterilizáljuk, például sterilre szűrjük és aszeptikusán csomagoljuk. 3. példa határértékek töm./térf.% töm./térf.% Hatóanyag 2,0 0,1-7,5 Etanol 36,0 térf./térf.% Nemionos felületaktív anyag (pl. Synperonic PE L44 ) 10,0 Propilén-glikol 100,0-ig. A hatóanyagot feloldjuk etanolban, hozzáadjuk a felületaktív anyagot és a térfogatot kiegészítjük. A terméket szokásos módon sterilizáljuk, például sterilre szűrjük és aszeptikusán csomagoljuk. *ICI védjegye. 4. példa határérték töm./térf.% töm./térf.% Hatóanyag 2,0 0,1-3,0 Nemionos felületaktív anyag (pl. Synperonic PE F68 ) 2,0 Benzilalkohq^ 1,0 Migiyol 840 16,0 térf./térf.% Injekciós víz 100,0-ig A hatóanyagot feloldjuk Mygliol 840-ben. A víz nagy részében feloldjuk a nemionos felületaktív anyagot és a benzilalkoholt. Emulziót készítünk úgy, hogy az olajos oldatot a vizes oldathoz adjuk, mialatt szokásos módon homogenizáljuk. A térfogatot kiegészítjük. Aszeptikus körülmények között állítjuk elő, és aszeptikusán csomagoljuk. * ICI védjegye, ** Dynamit Nobel védjegye. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
