199846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és analógjai előállítására
1 HU 199846 B 2 dók előállítására az alábbi helyeken találunk módszereket: R7 jelentése hidrogénatom - Tetrahedron Letters, 24, 1815-1816 (1983); R7 jelentése etoxikarbonil-, karboxil- vagy cianocsoport - J.Org.Chem., 48, 366-372 (1983); R7 jelentése trimetil-szilil-csoport - Synthesis, 719 (1982); R7 jelentése fenü-szulfonilcsoport - J.Org.Chem., 48, 1796-1800 (1983). A specifikus esetben, ahol a (X) képletó vegyületben R1 és R2 közösen metilén-dioxi-csoportot képeznek; R4 és R6 jelentése metoxicsoport, R3 jelentése metilcsoport, R7 jelentése brőmatom és R3 jelentése difenil-metil-csoport, a karboxilcsoport védőcsoportját száraz hidrogén-kloriddal távolíthatjuk el közömbös oldószerben, például nitro-metánban, könnyen hozzájutva ezáltal a kristályos (Xc) képletó izoxazolhoz. A (X) képletó vegyület védőcsoportja eltávolításának ebben a sajátságos esetében halogéncsere történik, amennyiben az izoxazol-gyóró R7, eredetileg brómatom-szubsztituense klóratomra cserélődik át. Ha szükség van rá, hogy az R7 szubsztituens megmaradjon brómatomnak, a védőcsoport eltávolítását előnyösen trifluor-ecetsavval végezzük, amint azt a (Xd) képletó izoxazol előállításánál leírjuk. A (IX) képletó cisz-olefin és az azt P-térfeléről megközelítő (XX) képletó szubsztituált nitril-oxid közötti reakcióval keletkező (X) képletó vegyület izoxazolgyűrójének sztereospecifikus szerkezetét könynyen meghatározhatjuk ^H- NMR spektroszkópiás módszerrel. Azonban, hogy a jelen találmány regiospecifikus és sztereospecifikus természetére további bizonyítékokkal is szolgáljunk, a reakciót elvégezhetjük a (VHIb) képletó transz-olefinei is a 9. ábra szerint. A (XXI) képletó vegyület izoxazolgyórójének sztereokémiailag ellenkező oldalú csatlakozása bizonyítja a (X) képletó vegyület előállítására irányuló, itt leírt folyamat magasfokú sztereospecifitását, ami biztosítja a kívánt regiospecifitású epipodofillotoxin és származékainak hatékony szintézisét. A (XI) általános képletó - ahol R1 és R2 közösen egy metilén-dioxi-csoportot képez; R3 jelentése hidrogénatom; R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxicsoport; R5 kis szénatomszámú alkilcsoport; R8 jelentése ciano-, vagy amino-metil-csoport- vegyületek vagy addiciós sóik ugyancsak fontos új intermedierek. Előnyösen a (Xla) általános képletó - ahol R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - vegyületeket állítjuk elő. Még előnyösebb ha a (Xla) általános képletó vegyületet - ahol R3 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése metil- csoport - állítjuk elő. További előnyös kivitelezési mód, amikor a (Xlb) általános képletó - ahol R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - vegyületeket vagy savaddiciós sóit állítjuk elő. Legelőnyösebb, amikor olyan (Xlb) általános képletó vegyületeket vagy savaddiciós sóit készítjük el, ahol R3 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése metilcsopoit. A (XII) általános képletó epipodofillotoxint és analógjait a 10. ábra reakciófolyamata szerint állíthatjuk elő a megfelelő (X) általános képletó izoxazolvegyületekbőL A (X) általános képletó vegyületeket olyan reakciókörülményeknek vetjük alá, melyeknél az bl-O-kötés heterolizist szenved. Az izoxazolgyóró felhasításának körülményei általában attól függnek, hogy mi az R7 szubsztituens. így pédlául ha R'jelentése trimetil-szilil-csoport, a Heterocycles, 20,511-518(1983) cikkben ismertetett termális átrendezéssel és az azt követő hidrolízissel állíthatjuk elő a (XIc) általános képletó vegyületeket. Ha R'jelentése alkoxi-karbonil-, fenil- karbonil- vagy cianocsoport, a J.Org.Chem., 48, 366-372 (1983) cikk általános eljárása szerint a (X) képletó vegyületet hidrolizálhatjuk, hogy R7 jelentése karboxilcsoport legyen, majd dekarboxilezzük, hozzájutva ezáltal a (XIc) képletó vegyület keletkezéséhez. Abban az esetben, ha R7 jelentése fenil- szulfonil-csoport, a J.Org.Chem., 49, 123-125 (1984) és J.Am.Chem. Soc., 101, 1319 (1979) cikkek szerint például nátrium- bórhidriddel vagy 2%-os nátriumamalgámmal végzett szelektív redukcióval állíthatjuk elő a (XIc) áltlános képletó vegyületeket. Továbbá a (X) képletó vegyület - ahol R3 jelentése hidrogénatom - redukálására erélyesebb redukálószert, például lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk, és a keletkező (XIc) képletó ciano-vegyületet elválasztás nélkül továbbredukálhatjuk a (Xld) általános képletó amino-metil-vegyületté. Felismertük továbbá, hogy a (X) képletó izoxazol, ahol R7 jelentése brómatom, tributil-ónhidriddel (XIc) képletó vegyületté redukálható szabad gyökös iniciátor, például 2,2’aza-bisz- izobutiro-nitril jelenlétében. Még előnyösebb, ha a (X) képletó vegyületet, ahol R7 jelentése klórvagy brómatom, katalitikusán hidrogénezzük. A reakciót előnyösen 3-3,5 bar kezdeti hidrogéngáz-nyomáson végezzük, példul Raney-nikkel, platina-oxid, szénen vagy nikkel- borid-hordozón lévő palládium-katalizátor jelenlétében, nem- redukáló oldószerben, mint amilyenek az alkoholok, etil-acetát, víz, stb., vagy ezek elegye. Ezt követően, a (XIc) általános képletó vegyületek - ahol R3 jelentése hidrogénatom - cianocsoportját szelektív redukcióval amino-metilcsoporttá alakítjuk, a (Xld) általános képletó vegyületeket nyerve. A cianocsoport redukcióját előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük, katalizátorként például platina-oxidot vagy Raney- nikkelt alkalmazva valamely nem redukálódó, közömbös oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban, metilén-kloridban vagy ezek elegyében. A hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten és légköri vagy annál kissé magasabb nyomáson végezzük. Legelőnyösebb, ha a redukciót lítium-aluminium-hidriddel hajtjuk végre alkalmas oldószerben, például tetrahidrofiiránban. A nyert (Xld) általános képletó vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom, savaddiciós só alakjában, például ecetsavas sóként, választhatjuk el, ha szükséges. A (Xld) képletó amino-metil-vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatom, a primer amin diazotálásával ciklizáljuk. A reakciót nátrium-nitrittel vagy izoamil-nitrittel végezzük vizes, savas közegben, például vizes ecetsavban vagy vizes trifluor- ecetsavban. A ciklizálás közvetlenül a kívánt, (XII) általános képletó laktonok keletkezéséhez vezet, mely laktonok az epipodofillotoxin helyes térszerkezetével rendelkeznek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
