199846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és analógjai előállítására
1 HU 199846 B 2 Ha szükséges, a (XIc) általános képlett! vegyületeket szelektíven átalakíthatjuk olyan (XI) általános képletű vegyületekké, ahol R8 jelentése formilcsoport, a jól ismert módszerekkel, például vizes ecetsavban Raney-nikkel és nátrium-hipofoszfit jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel vagy cink- ecetsavreakciókeverékben. Az olyan (XI) képletű vegyületeket, ahol R8 jelentése formilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, szelektíven redukálhatjuk alkoholos epipodofillinsavvá, ami átalakítható epipodofillotoxinná és származékaivá a J.Am.Chem.Soc., 103, 6208- 6209 (1981) cikkben közölt eljárás alapján. Ha szükséges, a (XIc) képletű vegyületeket pl. hidrogén- peroxiddal szelektíven átalakíthatjuk olyan (XI) általános képletű vegyületekké, ahol R8 jelentése karbamoilcsoport. Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, ahol R8 jelentése karbamoilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, szelektíven redukálhatjuk, például lítium-aluminium-hidriddel (Xld) általános képletű vegyületekké, ahol R3 jelentése hidrogénatom, melyeket az itt leírt módszerek alapján alakítunk át epipodofillotoxinná vagy származékaivá. Előnyös reakciófolyamatban a (Xlb) képletű vegyületeket nem szükséges elválasztani, hanem továbbreagáltatjuk őket a kívánt epipodofillotoxint vagy származékait nyerve. így például a (Xla) képletű vegyületet, ahol R5 jelentése metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, először redukálószerrel, például lítium-aluminium-hidriddel reagáltatva, a cianocsoportot redukáljuk. Az oldószer elpárlása után nyert nyers (Xlb) képletű terméket nátrium-nitrit oldatával reagáltatva diazotálunk, majd az ezt követő laktonizációval kapjuk a kívánt epipodofillotoxint (11. ábra). Még előnyösebb az a reakcióút, ahol a (Xla) és (Xlb) képletű vegyületeket nem nyerjük ki, hanem anélkül alakítjuk tovább a kívánt epipodofillotoxinná. így például a (Xa) képletű vegyületet, ahol R5 jelentése metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése klóratom, egymást követően reagáltatjuk nikkel-borid, majd platina-oxid jelenlétében hidrogénnel szobahőmérsékleten 3-3,5 bar kezdeti hidrogéngáz- nyomáson. A keletkezett (Xlb) képletű nyersterméket elkülönítés és tisztítás nélkül alakítjuk tovább, a kívánt epipodofillotoxinná egy diazotáló anyaggal, előnyösen nátrium- nitrillel reagáltatva savas közegben, például vizes ecetsavban. A kiindulási vegyületek szintézise során a (XIV) általános képletű - ahol R1 és R- együttesen egy metilén-dioxi-csoportot képez; R3 jelentése hidrogénatom; R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxicsoport; R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, és R9 jelentése fenilcsoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, ami adott esetben egy vagy több halogéncsoporttal, nevezetesen fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztiuált • - vegyületek a (VI) általános képletű vegyületek előállítására új közbenső termékek. Előnyös kivitelezési módnál olyan (XlVa) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R5 kis szénatomszámú alkilcsoport és R9 jelentése fenilcsoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, ami adott esetben egy vagy több halogénatommal, nevezetesen fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituált. A (XIV) képletű vegyületeket a megfelelő (XIII) képletű vegyületekből állíthatjuk elő hatékony és módosított gyűrűzárási eljárással. A (XIII) képletű ciklopropán-vegyületeket a könnyen hozzáférhető (XXII) képletű kalkonokból készíthetjük el. A (XIV) képletű vegyületek szintézisét és a (VI) képletű ariltetralonok ezekből történő előállítását a 12. ábra reakciófolyamatában mutatjuk be. A (XXII) képletű kiindulási anyagokat S.Wattanasin és W.S. Murphy általános módszerével [Synthesis, 647-650 (1980)] állíthatjuk könnyen elő ismert ketonokból és aril-aldehidekből. A (XXII) képletű kalkonok (XIII) képletű ciklopropil-ketonokká való átalakítását előnyösen a ciklopropán-szerkezetet kialakító jól ismert reagensekkel, például etoxi-karbonil-dimetil- szulfónium-metiliddel végezzük W.S. Murphy és S. Wattanasin módszerével [J.C.S. Perkin I, 271-276 (1982)]. Murphy és Wattanasin módszere azonban a (XIII) képletű vegyületek a-COOR3 és ß-COOR3 epimerjeinek körülbelül 1:1 arányú elegyét eredményezi. Murphyék feltételezték, hogy az ezt követő ciklizálódási reakció szempontjából az a-izomer a fontosabb, minthogy Lewissavas körülmények között a ß-izomer 10 percen belül átalakul az a-izomerré. A (VI) képletű ariltetralonok (XIV) általános képletű új, enol- vegyületeken keresztül történő előállítása új és az ismerthez képest előnyös reakció. A (XTV) képletű enol előállítására a (XIII) általános képletű vegyületet szobahőmérsékleten 0,5 egyenértéksúlynyi Lewis-savval, például ón(IV)-kloriddal, BF3.Et20-rel, cink- kloriddal, stb., és legalább 1 egyenértéksúlynyi savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel vagy trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk közömbös, szerves oldószerben, például nitro- metánban, metilén-kloridban, benzolban, tetrahidrofuránban, etil- acetátban, toluolban, kloroformban, dioxánban, stb.. Ennél az eljárásnál az oldószernek nincs döntő szerepe. Előnyös, ha 1 egyenértéksúlynyi Lewis-savat és 1 egyenéréksúlynyi, még előnyösebben 2 egyenértéksúlynyi (R9C0)20 általános képletű savanhidridet, ahol R9 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, használunk. Ha Lewis-savként BF3.Et20-t használunk, előnyös a reakciót 5 percen belül leállítani és a reakciókeveréket feldolgozni. Gyengébb Lewis-savnál, például cink-klorid alkalmazásakor viszont előnyös egy 24 órás reakcióidőt hagyni, mielőtt a (XIV) képletű enolt elválasztanánk. Amikor (VI) képletű ariltetralont kívánunk készíteni, a megfelelő (XIII) képletű ciklopropil-ketonszármazékot ugyanolyan körülmények között ciklizáljuk, mint amit a (XIV) képletű enolok előállításánál leírtunk, azzal a különbséggel, hogy a reakciót egészen addig hagyjuk lejátszódni, amíg a (VI) képletű ariltetralonná való átalakulás nem teljes. Megfigyeltük továbbá, hogy a gyűrűzárási reakció katalitikus mennyiségű, kb. 0,1 egyenértéksúlynyi savanhidrid jelenlétében végrehajtható. Előnyösen a cikizálást egy, még előnyösebben két egyenértéksúlynyi savanhidriddel végezzük, hogy a reakció 1-2 óra alatt végbemenjen és tiszta terméket kapjunk. Az eljárásban, ahol gyenge Lewis-savat, pl. cink-kloridot és 2 egyenértéksúlynyi savanhidridet alkalmazunk, előnyös ha 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
