199846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és analógjai előállítására
1 HU 199846 B 2 kénsav, stb.) reagáltatjuk, sztereoszelektíven előállítva a (IX) képletű cisz- olefint. Egy másik út az, amikor a (XVI) általános képletű - ahol R! és R2 együttesen metilén-dioxi-csoportot képez; R3 jelentése hidrogénatom; R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxicsoport; R* jelentése kis szénatomszámú alkilcsoportvegyületeket vagy sóikat, előnyösen a (XVIa) általános képletű - ahol R3 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - vegyületeket vagy sóikat, még előnyösebben az olyan (XVIa) általános képletű cisz-ariltetralonokat álhtjuk elő, - ahol R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése metilcsoport, ezt a megfelelő (VI) képletű transz-ariltetralonok epimerizálásával végezzük. A (XVI) általános képletű vegyületeket ezután redukáljuk és dehidratáljuk, a 6. ábra reakciófolyamata szerint, előállítva a (IX) általános képletű cisz-olefint A transz-konfigurációjú észtercsoporttal rendelkező kiindulási (VI) képletű ariltetralont -70 és -20 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen -78 “C- on epimerizáljuk (XVI) képletű cisz-ariltetralonná, az enol kioltására erős bázist, például lítium-hidridet, kálium-bisz-(trimetil-szilil)-amidot, lítium-diizopropilamidot vagy lítium-bisz-(trimetil-szilil)- amidot használva közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, majd ásványi savat, például sósavat adva a reakciórendszerhez. A keletkezett (XVI) képletű cisz-ariltetralon ketoncsoportját szelektíven redukáló körülmények között redukálhatjuk, a (XVII) alkoholt nyerve, ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, katalizátorként palládiumot, platinát, Raney-nikkelt vagy ruténiumot alkalmazva, melyek adott esetben alkalmas hordozón, például szénen, kovaföldön, stb. lehetnek. A hidrogénezést nem redukálódó, közömbös oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban vagy etil-acetátban végezzük, előnyösen szobahőmérsékleten és légköri vagy annál kissé magasabb nyomáson. Még előnyösebb, ha a (XVI) képletű ariltetralont alkalmas oldószerben szelektív redukálószerrel, például nátrium- bórhidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel, cink-bórhidriddel, szulfurált nátrium-bórhidriddel (NaBH2S3), bisz(l,2-dimetil-propil)-boránnal, diboránnal, ammónia-boránnal, terc-butil-amino-boránnal, piridin- boránnal-lítium-tri-szek-butil-bórhidriddel vagy hasonlókkal redukáljuk, amelyek nem redukálják, hidrolizálják vagy epimerizálják a karboxil-észter-csoportot. A nyert (XVII) képletű alkoholt ezután a szokásos dehidratációs körülményeknek vetjük alá, azaz kismennyiségű szerves vagy ásványi savval, például p-toluolszulfonsavval vagy kénsavval reagáltatjuk, a (IX) képletű cisz-olefint nyerve, ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport. A reakciót alkamas közömbös oldószerben, például toluolban, benzolban, éterben vagy metilén-kloridban végezzük szárítóanyag, például nátrium-szulfát, molekulasziták, stb. jelenlétében, vagy előnyösebben, a keletkező vizet azeotróposan távolítjuk el, Dean-Stark vízcsapdát vagy más hasonló készüléket használva. Egy másik reakcióét szerint a (XVI) képletű ciszariltetralont alkalmas oldószerben szelektív redukálószerrel, előnyösen lítium- bórhidriddel, (XHa) képletű alkohollá és/vagy (XVIII) képletű laktonná redukáljuk. A szakemberek számára magától értődő, hogy a (XHa) képletű alkohol a megfelelő (XVIII) képletű lakton alakjában jelenhet meg a redukciókor, és így dolgozható fel. A reakciókeverékből kinyert (XVIII) képletű lakton mennyisége a redukcióban keletkező (XHa) képletű alkohol hidroxilcsoportjának és karboxilcsoportjának viszonylagos sztereokémiái konfigurációjától függ. Abban az adott esetben, ahol R1 és R2 együttesen egy metilén-dioxi- csoportot képez, R4 és R° jelentése metoxicsoport, R5 jelentése metilcsoport, elsősorban a (XVIHa) képletű lakton volt kinyerhető a reakciókeverékből. A (XVIIIa) képletű laktont alkohollal, előnyösen benzhidril- alkohollal reagáltatva a (XVa) képletű laktonnái fentebb leírt szokásos savas körülmények között, a kívánt (IX) képletű cisz- olefint kapjuk meg, ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga a (X) általános képletű vegyület - ahol R1 és R2 közösen metilén-dioxi-csoportot jelent; R3 jelentése hidrogénatom; R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxicsoport; R5 kis szénatomszámú alkilcsoport; és R7 lehasadó csoport, előnyösen halogénatom. Egyik előnyös eljárás során a (Xa) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol R3 jelentése hidrogénatom; R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R7 jelentése lehasadó csoport, előnyösen halogénatom. Még előnyösebb, ha a nyert (Xa) képletű vegyületben R3 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése metil-csoport és R7 jelentése bróm- vagy klóratom. A (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IX) általános képletű cisz-olefinekből állíthatjuk elő [3+2] cikloaddiciós reakcióval a 7. ábra szerint. A (IX) képletű cisz-olefint legalább egy egyenértéksúlynyi (XX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk -20 °C és az oldószer reflux-hőfoka közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben. Az oldószer lehet vizes, szerves vagy ezek keveréke, nevezetesen víz, 1-6 szénatomszámú alkohol, etil-acetát, dioxán, tetrahidrofurán, aceton, nitro-metán, metilén-klorid vagy kloroform. A reakció terméke a (X) képletű izoxazol. Noha az oldószer és a reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, azokban az esetekben, ahol R7 jelentése halogénatom, előnyös, ha a reakciót az oldószer - például aceton vagy etil-acetát - refluxhőmérsékletén végezzük. A fenti 1,3-dipoláris cikloaddiciós reakcióban előnyös, ha a (XX) képletű vegyületet feleslegben, még előnyösebb, ha háromszoros egyenértéksúlynyi feleslegben alkalmazzuk. Ugyancsak előnyös a (XX) képletű nitril-oxidot in situ előállítani a (XIX) képletű formaldoximból, szervetlen bázis - például káliumhidrogén- karbonát, nátrium-karbonát, triszubsztituáltamin - például trietil-amin - vagy piridin jelenlétében, a 8. ábra reakciója szerint. A (XXa) képletű vegyület előállításához, ahol R7 jelentése brómatom, a bróm-nitril-oxidot a Tetrahedron Letters, 21, 229-230 (1980) cikkben leírtak alapján a (XIX) képletű dibróm-formaldoximból, ahol R7 jelentése brómatom; vagy még előnyösebben az itt közölt 20. példa A pontjában leírt módosított eljárás szerint készítjük el. További (XX) képletű nitril-oxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
