199845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro(kromán-4,4'-imidazolidin)-származékok és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199845 B 2 lisan vagy helyileg alkalmazva. A vegyületeket általában orálisan vagy parenterálisan adagoljuk, 0,05-25 mg/testtömeg kilogramm, előnyösen 0,1—10 mg/testtömeg kilogramm napi dózisban. Az adagolásban azonban szükségszerűen előfordulnak bizonyos változtatások a kezelendő személy állapotától függően. Minden esetben az adagolásért felelés személy határozza meg az egyén számára megfelelő dózist A találmány szerint új vegyületek adagolhatók önmagukban vagy gyógyászatiig alkalmazható hordozókkal összekeverve, egyszeri vagy többszöri dózisokban. Megfelelő gyógyászatilag alkalmazható hordozók például, a közömbös szilárd hígító- és töltőanyagok steril vizes oldatok és különböző szerves oldószerek. A (2a) vagy (2a’) általános képletű vegyüld egy vagy több hordozó összekeverésével kapott gyógyszerkészítményt számos kiszerelési formában, például tabletta, por, pilula, szirup, injekció formájában adagolhatjuk. Ezek a gyógyszerkészítmények adott esetben további adalékanyagokat, így ízesítőanyagokat, kötőanyagokat, excipienseket is tartalmaznak. Orális adagolás céljára például különböző excipienseket, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot tartalmazható tablettákat alkalmazhatunk, amelyek mellett különböző szétesést elősegítő adalékokat, például keményítőt, alginsavat és egyes komplex szilikátokat, valamint kötőanyagokat, például polivinil- pirrolidont, szacharózt, zselatint és gumiarábikumot is tartalmazhatnak. Ezenfelül sikosító anyagok, így magnézium- szterát, nátrium-lauril-szulfát és talkum alkalmazása is gyakran hasznos tablettázáshoz. Hasonló típusú szilárd keverékek töltőanyagként is alkalmazhatók lágy vagy kemény zselatin kapszulába töltve. Erre a célra előnyösen laktózt vagy tejcukrot és nagymóltömegű polietilén-glikolokat alkalmazunk. Ha orálisan adagolható vizes szuszpenziót vagy elixírt akarunk készíteni, a hatóanyagot különböző édesítő- vagy ízesítőszerekkel, színező- és festőanyagokkal, valamint adott esetben emulgeálószerrel vagy szuszpendáló adalékkal, továbbá hígítószerrel - például vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek elegyével - keverhetjük össze. Parenterális adagolásra az új, (2a) és (2a’) általános képletű vegyületek szezám- vagy földimogyoróolajjal vagy vizes propilén- glikollal készített, vagy steril vizes oldatai alkalmazhatók. Az ilyen vizes oldatokat kívánt esetben megfelelően pufferelni kell és a folyékony hordozót előzőleg izotóniásra kell beállítani megfelelő mennyiségű konyhasóóldattal vagy glükózzal. Ezek a vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális beadásra. Az ehhez szükséges steril vizes közeg könnyen előállítható szakember számára ismert módszerekkel. A (2a) és (2a’) általános képletű vegyületek nemcsak a fent leírt parenterálisan beadható vizes gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók előnyösen, hanem még alkalmasabbak szemészetben alkalmazható oldatok előállítására. Ezeknek a szemészetben alkalmazható oldatoknak különösen nagy jelentőségük van a diabetikus cataracták kezelésében helyi alkalmazásnál, és az ilyen szövődmények helyi alkalmazással való kezelése igen előnyös. A találmány szerinti vegyületeket tehát diabetikus cataracták kezelésére a beteg szemébe juttatjuk a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint készített szemészeti készítmény formájában (például „Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 15. kiadás, 1488-1501. oldalak szerint, kiadta a Mack Publishing Co., Eastion). A szemészeti készítmény valamely (2a) vagy (2a’) általános képletű vegyületet tartalmazza körülbelül 0,01 tömeg%-tól körülbelül 1 tömeg%-ig, előnyösen körülbelül 0,05 tömeg%-tól körülbelül 0,5 tömeg%-ig terjedő koncentrációban, gyógyászatilag elfogadható oldat, szuszpenzió vagy kenőcs alakjában. A koncentráció bizonyos fokig szükségképpen változik, az alkalmazott konkrét hatóanyagtól, a kezelendő beteg állapotától és más hasonló tényezőktől függően, és a kezelésért felelős személy határozza meg az egyén számára legmegfelelőbb koncentrációt. A szemészeti készítményt előnyösen steril vizes oldat formájában szereljük ki, amely kívánt esetben további adalékanyagokat, így konzerválószereket, puffereket, tonicitás beállítókat, antioxidánsokat és stabilizátorokat, nem-ionos nedvesítő- vagy derítőszereket, viszkozitásnövelőket és más hasonlókat, tartalmaz. Megfelelő konzerválószer például a benzalkónium-klorid, benzothonium-klorid, klór-butanol, thimerosal. Megfelelő puffer például a bórsav, nátrium- vagy kálium-hidrogén- karbonát, nátrium- vagy kálium-borát, nátrium- vagy kálium- karbonát, nátrium-acetát vagy nátrium-hidrogén-foszfát; a puffert a készítmény pH-jának 6 és 8 között, előnyösen 7 és 7,5 között tartásához szükséges mennyiségben alkalmazzuk. Megfelelő tonicitás beállítok például a dextran-40, a dextran-70, dextróz, glicerin, kálium-klorid, propilénglikol, nátrium-klorid; a tonicitás beállítóval a szemészeti oldat nátrium-klorid- ekvivalensét 0,9±0,2 % értékűre állítjuk. Megfelelő antioxidáns és stabilizátor például a nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium- piroszulfit, nátrium-tioszulfit, tiokarbamid. Megfelelő nedvesítő- és derítőszer például a polysorbate-80, polysorbate-20, a poloxamer-282 és a tyloxapol. Megfelelő viszkozitásnövelő például a dextran-40, a dextran-70, zselatin, glicerin , hidroxi-etil- cellulóz, hidroxi-metil-propil-cellulóz, lanolin, metil-cellulóz, petrolátum, polietilén-glikol, polivinil-alkohol, polivinil- pirrolidon, karboximetil-cellulóz. A találmány szerinti vegyületek hatékonysága a krónikus diabetikus szövődmények kezelésében standard biológiai és farmakológiai vizsgálatokkal állapítható meg. Megfelelő vizsgálatok például a következők: a) az izolált aldóz-reduktáz enzimaktivitását inhibitáló hatás mérése; b) a szorbitolfelhalmozódást csökkentő vagy inhibitáló hatás mérése akutan streptozotocinnal kezelt, azaz diabetikus patkányok Nervus ischiadicus-ában és szemlencséjében; c) a megemelkedett szorbitolszintet csökkentő hatás mérése krónikusan streptozotocinnal kezelt diabetikus patkányok Nervus ischiadicusában és szemlencséjében; d) a galaktitolképződést megelőző vagy inhibitáló hatás mérése akutan galaktosaeimiás patkányok szemlencséjében; e) a cataractaképződést késleltető és a szemlencse elhomályosodását csökkentő hatásvizsgálata krónikusan galactosaeimitás patkányokon; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
