199845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro(kromán-4,4'-imidazolidin)-származékok és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199845 B 2 0 a szorbitolfelhalmozódást és a cataractaképződést megelőző hatás vizsgálata izolált patkány szemlencsén, glükózzal inkubálva; és g) a megemelkedett szorbitolszintet csökkentő hatás vizsgálata izolált patkány szemlencsén, glükózzal inkubálva. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. A proton mágneses rezonancia (NMR) spektrumokat - hacsak mást nem adunk meg - 60 MHz-en mértük perdeutero-dimetil-szulfoxid (DMSO- dó) oldatban és a csúcsok helyzetét a tetrametil-szilánhoz képest ppm-ben adjuk meg. A csúcsok alakját a következőképpen jelöljük: s=szingulett, d=dublett, t=triplett, q=kvadruplett, m=multiplett, b=széles. 1. példa Spiro[kromán-4,4’-imida:olidin]-2,2’ ,5’-triton előállítása A. a-(o-Metoxi-benzoil)-ecetsav etilészter előállítása 7,7 g (0,32 mól) olajmentes nátrium-hidrid 200 ml hideg (0 °C-os) tetrahidrofuránnal készített, 272,6 g (0,061 mól) dietil- karbonátot tartalmazó szuszpenziójához nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadjuk 44 g (0,29 mól) o-metoxi-acetofenon 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 0 ’C-on keverjük 2 óra hosszat, majd lehűtjük, 10 %-os sósavoldatba öntjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktokat sóoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk; 36 g cím szerinti terméket kapunk. B. 4-(o-Metoxi-fenil)-4-(karbetoxi-metil)-imidazolidin-2,5-dion előállítása 36 g (0,16 mól) a-(o-metoxi-benzoil)-ecetsav-etilészter, 21 g (0,32 mól) kálium-cianid, 65 g (0,67 mól) ammónium-karbonát és 700 ml 30 %-os vizes etanol elegyét 60 °C-on tartjuk 5 napig. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 12 n sósavoldattal óvatosan megsavanyítjuk. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel, metanollal és dietil- éterrel mossuk és megszárítjuk. 11 g cím szerinti terméket kapunk. C. Spiro[kromán-4,4’-imidazolidin]-2,2',5’-trion előállítása 5,0 g (0,017 mól) 4-(o-metoxi-fenil)-4-(karbetoximetil)-imidazolidin-2,5-diont hozzáadunk 30 ml 57 %-os hidrogén- jodidhoz és az elegyet 100 °C-on tartjuk 7 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük és jeges vízbe öntjük, a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Metanolból átkristályosítva 1,3 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 273-276 *C (bomlik). Elemanalízis a CnHgOaNí összegképlet alapján: számított: C: 56,9, H: 3,5, N: 12,1 %. talált: C: 56,2, H: 3,7, N: 11,8 A Dó-dimetil-szulfoxidban felvett NMR-spekrum abszorpciót mutat 11.1 (bs, 1H), 8,7 (s, 1H), 7.51-7,17 (m, 4H). és 3,26 (AB. q, 2H, J= 16 és 14) ppm-nél. 2 2. példa 6-Fluor-spiro[ kromán-4.4'-imidazolidinj-2,2’ ,5’ - -trión előállítása A. a-(2-Metoxi-5-fluor-benzoil)-ecetsav-etilészter előállítása 4,35 g (0,18 mól) olajmentes nátrium-hidrid és 100 ml hideg tetrahidrofurán sűrű szuszpenziójához nitrogénatmoszférában hozzáadunk 40 g (0,34 mól) dietil-karbonátot, majd cseppenként 0,18 mól 2-metoxi-5-dluor-acetofenon 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órát keverjük, majd 60 °C-on tartjuk 4 óra hosszat. Ezután lehűtjük, 10 %-os sósavoldatba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktokat egyesítjük és a terméket átextraháljuk 1 n kálium-hidroxid- oldatba. A bázisos fázist elválasztjuk, magsavanyítjuk 12 n sósavoldattal és éterrel extraháljuk. Az extraktokat vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és olajjá sűrítjük be. 16,3 g (38 %) cím szerinti terméket kapunk. B. 4(2’-Metoxi-5’-fluor-fenil)-4-(karbetoxi-metil)imidazolidin-2,5-dion előállítása Az 1. példa B. részében leírttal analóg módon járunk el; 16,3 g (0,068 mól) a-(2-metoxi-5-fluorbenzoil)-ecetsav-etilésztert, 8,8 g (0,136 mól) kálium-cianidot és 26,1 g (0,272 mól) ammónium-karbonátot 350 ml vizes etanolban 60 ’C-on 4 napig hevítve 4,0 g (20 %) cím szerinti terméket kapunk. C. 6-Fluor-spiro[kromán-4,4’-imidazolidin]-2,2’,5’trion előállítása Az 1. példa C. részében leírttal analóg módon járunk el; 4,0 g (0,23 mól) 4-(2’-metoxi-5’-fluor-fenil)-4-(karbetoxi-metil)-imidazolidin-2,5-dionból és 50 ml 58 %-os hidrogén-jodidból kiindulva 1,7 g (53 %) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 298-300 °C (bomlik). Elemanalízis a C11H7O4N2F összegképlet alapján: számított: C: 52,8, H: 3,0, N: 11,2 %; talált: C: 52,4, H: 2,8, N: 11,0 %. A D6-dimetil-szulfoxidban felvett NMR-spektrum abszorpciót mutat 11,15 (bs, 1H). 8,7 (s, 1H), 7,28- 7,24 (m, 2H), 7,17 (d, d, 1H, J=3 és 10) és 3,28 (AB, q, 2H, J= 16 és 15) ppm-nél. 3. példa 6-Klór-spirolkromán-4,-4’-imidazolidin]2,2 ’ ,5'-trion előállítása A. a-(2-Metoxi-5-klór-benzoil)-ecetsav-etilészter előállítása Az 1. és 2. példák A. részében leírttal analóg módon járunk el; 25,5 g (0,14 mól) 2-metoxi-5-klóracetofenonból, 6,7 g (0,14 mól) nátrium-hidridből és 33 g (0,28 mól) dietil-karbonátból kiindulva a reakcióelegy feldolgozása után 12,5 g (35 %) cím szerinti terméket kapunk sárga olaj formájában. B. 4-(2’-Metoxi-5’-klór-fenil)-4-(karbetoxi-metil)imidazolidin-2,5-dion előállítása A 2. példa B. részében leírttal analóg módon járunk el: 12,5 g (0,049 mól) a-(2-metoxi-5-klórbenzoil)-ecetsav-etilészterből, 6,3 g (0,095 mól) kálium-cianidból és 18,7 g (0,193 mól) ammóniumkarbonátból 4,0 g (25 %) cím szerinti terméket kapunk cserszínű szilárd anyag formájában. C. 6-Klór-spiro[kromán-4,4’-imidazolidin]-2,2',5’trion előállítása 4,0 g (0,0122 mól) 4-(2’-metoxi-5’-klór-fenil)-4- (karbetoxi- metil)-imidazolidin-2,5-dion 40 ml 58 %os hidrogén-jodiddal készített oldatát 115 ’C-on tartjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
