199842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199842 B 2 A (XIV) általános képletű azidot önmagukban ismert módszerekkel redukálhatjuk (XII) általános képletű vegyületté. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (XIV) általános képletű azidot trifenil-foszfinnal, megfelelő szerves oldószerben (pl. dioxánban), szobahőmérséklet körüli hőfokon reagáltatjuk, majd savas hidrolízisnek vetjük alá (pl. sósavval). A (XII) általános képletű vegyületeket pl. oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XV) általános képletű vegyületet ciklizálunk (ahol B, R30, R4, R5, n és X jelentése a fent megadott és R8 jelentése ftaloil-amino-csoport), majd a keletkező (XVI) általános képletű vegyületből (ahol B, R30, R4, R5, R8 és n jelentése a korábbiakban megadott) a ftaloilcsoportot eltávolítjuk; és az R30 helyén levő alkoxikarbonilcsoportot kívánt esetben karboxilcsoporttá, más alkoxikarbonil-csoporttá vagy aralkoxikarbonilcsoporttá alakítjuk, a ftaloilcsoport lehasítása előtt vagy után. A (XV) általános képletű vegyületek gyűrűzárását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. a (V) általános képletű vegyületek ciklizációjánál megadott körülmények között. A (XV) általános képletű vegyületek ciklizációját előnyösen in situ végezhetjük el. A (XVI) általános képletű vegyületekből a ftaloilcsoportot önmagában ismert módon távolíthatjuk el. A reakciót pl. hidrazinnal, előnyösen inert szerves oldószerben (pl. alkanolban, mint pl. etanolban) szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján) hajthatjuk végre. Az R30 helyén levő alkoxikarbonil-csoportnak karboxilcsoporttá, más alkoxikarbonil-csoporttá vagy aralkoxikarbonil-csoporttá történő átalakítását önmagában ismert módon, pl. a (III) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán leírtak szerint végezhetjük el. Az R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol R8, n és X jelentése a fent megadott), majd a keletkező (XVIII) általános képletű vegyületből a benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk (a képletben B, R30, R8, n, X és Z a fenti jelentésű). A (XVII) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (XVII) általános képletű vegyületek reakcióját a (VI) és (VII) általalános képletű vegyületek reakciójával analóg módon hajthatjuk végre. A (XXVni) általános képletű vegyületekből a benziloxikarbonil-csoportot a (VIII) általános képletű vegyületek megfelelő átalakításával, a korábbiakban ismertetett eljárással analóg módon hasíthatjuk le. Az R4 és R5 helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R8, n és Bz jelentése a fent megadott), a keletkező (XX) általános képletű vegyületből a benzil- és benziloxikarbonilcsoportot eltávolítjuk, majd a keletkező (XXI) általános képletű savat (mely képletben B, R8, R30 és n jelentése a fent megadott) a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk. A (XIX) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (XIX) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon, a korábbiakban a (VI) és (IX) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán leírtak szerint végezhetjük el. A (XX) általános képletű vegyületekből a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot a korábbiakban a (X) általános képletű vegyületek hasonló átalakításával kapcsolatban leírtak szerint hasíthatjuk le. A (XXI) általános képletű savnak a megfelelő (XV) általános képletű savhalogeniddé történő átalakítását a korábbiakban a (XI) általános képletű vegyületnek a megfelelő savhalogeniddé történő átalakításával analóg módon végezhetjük el. A (Xni) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületek analógjai és azokhoz hasonló módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik értékes antihipertenzív tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek az angiotenzin-I-nek angiotenzin-H-vé történő átalakítását előidéző angiotenzinátalakító enzim (ACE) működését gátolják és ezért angiotenzinnel kapcsolatos hipertenzió csökkentésére vagy enyhítésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek angiotenzinátalakító enzim működését gátló hatását az alábbi in vitro teszt segítségével igazoljuk: A tesztet Cushman és Cheung módszere alapján [Biochem. Pharmacol. 20, 1637-1648], Hayakari és társai módosításainak felhasználásával [Anal. Biochem. 84, (361-369)] végezzük el. A szubsztrátumot (2 millimól hippuril-hisztidil-leucin) angiotenzin-átalakító enzimmel inkubáljuk, különböző koncentrációjú teszt-vegyületet és 300 millimól nátrium-kloridot tartalmazó kálium-foszfát-pufferben (pH=8,3; 100 millimól) 24 órán át 37 °C-on (össztérfogat 500 pl). A kontroll kísérlethez teszt-vegyületet nem tartalmazó puffer-oldatot alkalmazunk. (Mivel teszt-vegyületként egy észtert alkalmazunk, a teszt elvégzése előtt az észtert előnyösen sertésmájészteráz enzim segítségével lehasítjuk.) A reakciót 3 ml kálium-foszfát-puffer (pH=8,3; 200 millimól) 0 °C-on történő hozzáadásával befejezzük. Ezután 2,4,6-triklór-sz-triazin dioxános oldatát adjuk hozzá (3 %-os, 1,5 ml) és az elegyet a sárga kromofor teljes kialakulásáig keverjük. A mintákból a kiváló csapadékot centrifúgálással eltávolítjuk. A 2,4,6-triklór-sz-triazin és szabad hippursav reakciója révén sárga kromofort 382 nm-nél spektrofotometriás úton megmérjük. IC50 értéknek a tesztvegyület azon dózisát tekintjük, amely a fenti körülmények között a hippuril-hisztidil-leucin angiotenzin által történő hasítását 50 %-kal csökkenti. E teszt során az 1. példa végtermékének IC50 értéke 1,2. IO’7 mól. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk (pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat, va5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
