199842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199842 B 2 zelint stb.). A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) lehetnek. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá és/vagy adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá gyógyászatilag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik napi dózisa felnőttek számára általában kb. 0,1-100 mg, előnyösen kb. 1-50 mg/kg testsúly. A napi dózist egy vagy több részletben adhatjuk be. A fenti dózis-tartományokat azonban csupán tájékoztató jelleggel közöljük; az alkalmazott dózis több tényezőtől (pl. a hatóanyag aktivitásától, az adagolás módjától, a gyógyítandó állapot súlyosságától, a beteg állapotától stb.) függően változhat és a kezelő orvos előírásaitól függ. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 500 mg, a megfelelő hidrobromidból kapott 9(S)[ 1 (S)-etoxikarbonil- 3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S) -karbonsavat 30 ml etanolban oldunk és az oldatot vízmentes hidrogén-kloriddal telítjük. Az oldatot 20 *C-on 17 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk és a maradékot dietil-éterben felvesszük és szűrjük. Fehér, 187-189 °C-on bomlás közben olvadó szilárd anyag alakjában 465 mg 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3- -fenil-propil-amino]- oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l ,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)- karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 87 %. Analízis: C24H33N3O6.HCI képletre számított: C % = 58,1; H % = 6,9; N% = 8,5; Cl % = 7,2; talált: C % = 58,1; H % = 6,9; N % = 8,3; Cl % = 7,1. A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[ 1 (S)-etoxikarbonil)-3-fenil-propil-amino]- oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav hidrobromidját a következőképpen állíthatjuk elő: A) 16 g finoman porított L-glutaminsav-y-benzil-észter, 11 g finoman porított ftálsavanhidrid és 20 ml toluol elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 50 ml toluolt adunk hozzá és az elegyet bepároljuk. További 80 ml toluol hozzáadása után az elegyet kristályosodni hagyjuk. Toluolos átkristályosítás után 15 g a(S)-(2-benziloxikarbonil-etil)-l,3-dihidro-l,3- -dioxo-2-izo-indol-ecetsavat kapunk. Op.: 96-98 °C; [oc]20d = -50,4" (c = 1, metanol). B) 56 g aíS)-(2-benziloxikarbonil-etil)-l,3-dihidro-l,3-dioxo-2-izoindol-eeetsav és 500 ml vízmentes dietil-éter elegyét 40 g foszfor-pentakloriddal szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. További 2 g foszfor-pentaklorid hozzáadása után az elegyet 30 percen át keverjük, az oldhatatlan anyagot szüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer bepároljuk, majd 262 ml diklór-metánban oldjuk és jegesvízzel lehűtjük. Az elegyhez keverés közben 44 g l-(benziloxikarbonil)-hexahidro-3-piridazin-karbonsav-tercier butilészter és 262 ml diklór-metán oldatát adjuk, majd azonnal 420 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk be. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk és az emulzió elválásáig részlegesen bepároljuk. A szerves fázist vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal, vizes nátrium-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1040 ml metanolban oldjuk és atmoszférikus nyomáson 7,4 g 10 %-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. 61 g nyers gamma(S)-[6-(tercier butoxi-karbonil)-hexahidro-1 -piridazinil-karbonil]-1,3-dioxo-2-izoindolin-vajsavat (2 diasztereomer) kapunk. Etilacetát és dietil-éter elegyéből történő kristályosítás után 19 g S,S-izomert kapunk, op.: 132-134 °C; [a]25D = -54,4* (c = 0,5, metanol). Szilikagélen történő kromatografálás és dietil-éteres eluálás után kapjuk a 134-135 "C-on olvadó (etilacetát és dietil-éter elegyéből) S,R-izomert; [cc]20d = -6,2* (c = 0,5, metanol). C) 2,2 g gamma(S)-[6S-(tercier butoxikarbonil)-hexahidro-1 -piridazinil-karbonil]-1,3-dioxo- 2-izoindolin-vajsav és 60 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát 0 “C-on 1,1 ml N-etil-morfolinnal és 1,1 g foszfor-pentakloriddal keverjük. Egy óra múlva további 0,2 ml N-etil-morfolint és 0,2 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá, majd 5 óra elteltével újabb 0,15 ml N-etil-morfolint és 0,15 g foszfor-pentakloridot adagolunk be. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot 1 n sósavval és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,4 g nyers oktahidro-6,10-dioxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-l (S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk. Szilikagélen történő kromatografálással és dietiléteres eluálással végzett tisztítás, majd etilacetát és dietil-éter elegyéből történő kristályosítás után 182-185 "C-on olvadó terméket kapunk; [a]20D = -80,0" (c = 0,5, metanol). D) 8,54 g oktahidro-6,10-dioxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert 85 ml etanolban szuszpendálunk és 2 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 °C-on 2,5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 20 *C-on 1 órán át keverjük 2 n vizes ecetsavban, majd szűrjük. A szűrletet szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. Gumi alakjában 5,9 g 9(S)- amino-oktahidro- 6,10- -dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk. E) 2,0 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a]-[ 1,2]diazepin(S)-karbonsav-tercier butilésztert és 4,2 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilésztert 5 ml ecetsav és 50 ml etanol elegyében oldunk. Ezután 4 g porított molekulaszitát adunk hozzá és az elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
