199842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199842 B 2 X jelentése halogénatom és R30 jelentése alkoxikarbonil- csoport), majd szükség esetén az R30 helyén levő alkoxikarbonil-csoportot karboxilcsoporttá, egy másik alkoxikarbonilcsoporttá vagy aralkoxikarbonil-csoporttá alakítjuk. Az (V) általános képletű vegyületek gyűrűzárását önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót megfelelő inert szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuiánban), adott esetben valamely bázis (pl. alkálifém-karbonát, mint pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb.; vagy tercier szerves bázis, pl. trietilamin, N-etil-morfolin stb.) jelenlétében, 0-80 °C-os hőmérsékleten játszathatjuk le. A gyűrűzárást előnyösen in situ, az (V) általános képletű vegyület izolálása nélkül hajthatjuk végre. Az intermedier termékben - azaz az R32 helyén alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó (ül) általános képletű vegyületben - R30 helyén levő alkoxikarbonilcsoportnak karboxilcsoporttá történő átalakítását savval vagy bázissal történő kezeléssel hajthatjuk végre. Ezt az eljárást önmagában ismert módon végezhetjük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az észtert alkálifém-hidroxiddal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) kezeljük, előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A tercier butoxikarbonilcsoportot vízmentes savval alakíthatjuk karboxilcsoporttá. Az ily módon kapott, R32 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kívánt esetben a találmányunk tárgyát képező eljárással analóg módon újra észterezhetjük. Eljárhatunk alternatív módon úgy is, hogy az R32 helyén alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon átészterezéssel R32 helyén egy másik alkoxikarbonilcsoportot vagy aralkoxikarbonilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az R4 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a keletkező (VIII) általános képletű vegyületből a benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk (a képletben B, R30, n, X és Hal jelentése a fent megadott és Z jelentése benziloxikarbonil-csoport). A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcóját önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. inert szerves oldószeres közegben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, mint pl. diklór-metánban), savmegkötőszer (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. nátrium-karbonát; vagy alkálifém-hidrogén-kárbonátok, pl. nátrium-hidrogén-kárbonát stb.) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk. A kapott (VIII) általános képletű vegyületből a benziloxi karbonil-csoportot önmagában ismert módon hasíthatjuk le, pl. hidrogén-bromiddal, jégecetben szobahőmérséklet körüli hőfokon történő kezeléssel, vagy katalitikus hidrogénezéssel. Az R4 és R5 helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben B, R30, n és Hal jelentése a fent megadott, Z benziloxikarbonil-csoportot jelent és Bz jelentése benzilcsoport), a kapott (X) általános képletű vegyületből (mely képletben B, R30, n, Hal, Bz és Z jelentése a fent megadott) a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk és a kapott (XI) általános képletű savat (mely képletben B, R30, n és Hal jelentése a fent megadott) a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk. A (IX) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (IX) általános képletű vegyület reakcióját inert szerves oldószerekben (pl. diklórmetánban) savmegkötő (pl. Na2CC>3 vagy NaHC03) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük. A (X) általános képletű vegyületekből a benzil- és benziloxi-karbonil-csoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le, pl. nemesfém-katalizátor (pl. szénre felvitt palládium) jelenlétében történő katalitikus hidrogénezéssel. Ha R30 helyén tercier butoxikarbonil-csoporttól eltérő csoport van jelen, azt jégecetben hidrogén-bromiddal hasíthatjuk le. A (XI) általános képletű savnak a megfelelő (V) általános képletű savhalogeniddé történő átalakítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. a megfelelő halogénezőszer (mint pl. tionil-klorid, foszfor-pentaklorid stb.) segítségével. A (IV) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak és azok készítésével hasonló módszerekkel állíthatók elő. Alternatív módszerrel a (H) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet (mely képletben B, R32, R4, R5 és n jelentése a fent megadott) valamely (XIII) általános képletű vegyülettel (mely képletben R1 és R22 a fenti jelentésű) reduktiven alkilezünk. A (XE) általános képletű vegyületnek a (XIÜ) általános képletű vegyülettel történő reduktív alkilezését önmagában ismert módon végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon, hogy a reakciót nátriumciano-bór-hidrid jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. vízben vagy víz és valamely alkanol elegyében, pl. vizes etanolban) hajtjuk végre. Előnyösen semleges közegben és szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk. Másik módszer értelmében a (XII) általános képletű vegyületet a (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd az in situ képződő Schiff-bázist katalitikusán hidrogénezzük. A katalitikus hidrogénezést szokásos körülmények között végezhetjük el. így pl. nemesfém-katalizátor (pl. szénre felvitt palládium) vagy Raney-nikkel jelenlétében, inert szerves oldószerben (pl. valamely alkanolban mint pl. etanolban), szobahőmérsékleten és 1—10 atm. nyomáson dolgozhatunk. A (XII) általános képletű vegyületek újak és oly módon állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal reagáltatunk és a keletkező (XIV) általános képletű azidot (mely képletben B, R32, R4, R5 és n jelentése a fent megadott) redukáljuk. A (III) általános képletű vegyület és alkálifém-azid reakcióját ismert módon végezhetjük el. így pl. inert szerves oldószer (pl. valamely keton, mint pl. aceton) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján) dolgozhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
