199839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1',2'-dihidro spiro/imidazolidin-4,4'(3'H)-kinolin/-származékok és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199839 B 2 sítőanyagokat, kötőanyagokat, excipienseket is tartalmazhatnak. Orális adagolás céljára például különböző excipienseket, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot tartalmazó tablettákat alkalmazhatunk, amelyek mellett különböző szétesést elősegítő adalékokat, például keményítőt, alginsavat és egyes komplex szilikátokat, valamint kötőanyagokat, például polivinil- pirrolidont, szacharózt, zselatint, és gumiarábikumot is tartalmazhatnak. Ezenfelül sikosító anyagok, így magnézium- sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum alkalmazása is gyakran hasznos tablettázáshoz. Hasonló típusú szilárd keverékek töltőanyagként alkalmazhatók lágy vagy kemény zselatin kapszulába töltve is. Erre a célra előnyösen laktózt vagy tejcukrot, és nagymóltömegű polietilén-glikolokat alkalmazunk. Ha orálisan adagolható vizes szuszpenziót, vagy elixírt akarunk készíteni, a hatóanyagot különböző édesítő- vagy ízesítőszerekkel, színező- és festőanyagokkal, valamint adott esetben emulgeálószerrel vagy szuszpendáló adalékkal, továbbá hígítószerrel - például vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek elegyével - keverhetjük össze. Parenterális adagolásra az új (lb) általános képletű vegyületek szezám- vagy földimogyoróolajjal, vagy vizes propilén-glikollal készített, vagy steril vizes oldatai alkalmazhatók. Az ilyen vizes oldatokat kívánt esetben megfelelően pufferelni kell és a folyékony hordozót előzőleg izotóniásra kell beállítani megfelelő mennyiségű konyhasóoldattal vagy glükózzal. Ezek a vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális beadásra. Az ehhez szükséges steril vizes közeg könnyen előállítható szakember számára ismert módszerekkel. Az (lb) általános képletű vegyületek nemcsak a fent leírt parenterálisan beadható vizes gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók előnyösen, hanem még alkalmasabbak szemészetben alkalmazható oldatok előállítására. Ezeknek a szemészetben alkalmazható oldatoknak különösen nagy jelentőségük van a diabetikus cataracták kezelésében helyi alkalmazásnál, és az ilyen szövődmények helyi alkalmazással való kezelése a találmány előnyös foganatosítási módját képezi. A találmány szerinti vegyületeket tehát diabetikus cataracták kezelésére a beteg szemébe juttatjuk a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint készített szemészeti készítmény formájában (például „Remington's Pharmaceutical Sciences”, 15. kiadás, 1488-1501. oldalak szerint, kiadta a Mack Publishing Co., Eastion). A szemészeti készítmény valamely (lb) általános képletű vegyületet tartalmaz körülbelül 0,01 tömeg%-tól körülbelül 1 tömeg%-ig, előnyösen körülbelül 0,05 tömeg%-tól körülbelül 0,5 tömeg%-ig terjedő koncentrációban, gyógyászatilag elfogadható oldat, szuszpenzió vagy kenőcs alakjában. A koncentráció bizonyos fokig szükségképpen változik, az alkalmazott konkrét hatóanyagtól, a kezelendő beteg állapotától és más hasonló tényezőktől függően, és a kezelésért felelős személy határozza meg az egyén számára legmegfelelőbb koncentrációt. A szemészeti készítményt előnyösen steril vizes oldat formájában szereljük ki. amely kívánt esetben további adalékanyagokat. így konzerválószereket, puffereket, tonicitás-beállítókat, antioxidánsokat és stabilizátorokat, nem-ionos nedvesítő- vagy derítőszereket, viszkozitásnövelőket és más hasonlókat tartalmaz. Megfelelő konzerválószer például a benzalkónium-klorid, benzothonium-klorid, klór-butanol, thimerosal. Megfelelő puffer például a bórsav, nátrium- vagy kálium-hidrogén- karbonát, nátrium- vagy kálium-borát, nátrium- vagy kálium-karbonát, nátrium-acetát vagy nátrium- hidrogén-foszfát; a puffert a készítmény pH-jának 6 és 8 között, előnyösen 7 és 7,5 között tartásához szükséges mennyiségben alkalmazzuk. Megfelelő tonicitás-beállítók például a dextrán-40, a dextrán-70, dextróz, glicerin, kálium-klorid, propilénglikol, nátrium-klorid; a tonicitás-beállítóval a szemészeti oldat nátrium-klorid-ekvivalensét 0,9 æ 0,2 % értékűre állítjuk. Megfelelő antioxidáns és stabilizátor például a nátrium-hidrogén- szulfit, nátriumpiroszulfit, nátrium-tioszulfit, tiokarbamid. Megfelelő nedvesítő- és derítőszer például a polysorbate-80, a polysorbate-20, a poloxamer-282 és a tyloxapol. Megfelelő viszkozitásnövelő például a dextrán-40, a dextrán-70, zselatin, glicerin, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-metil-propil-cellulóz, lanolin, metil-cellulóz, petrolátum, polietilén-glikol, polivinil-alkohol, polivinilpirrolidon, karboximetil-cellulóz. A találmány szerinti vegyületek hatékonysága a krónikus diabetikus szövődmények kezelésében standard biológiai és farmakológiai vizsgálatokkal állapítható meg. Megfelelő vizsgálatok például a következők: a) az izolált aldóz-reduktáz enzimaktivitását inhibitáló hatás mérése; b) a szorbitolfelhalmozódást csökkentő vagy inhibitáló hatás mérése akutan streptozotocinnal kezelt, azaz diabetikus patkányok Nervus ischiadicus-ában és szemlencséjében; c) a megemelkedett szorbitszintet csökkentő hatás mérése krónikusan streptozotocinnal kezelt diabetikus patkányok Nervus ischiadicus-ában és szemlencséjében; d) a galaktitképződést megelőző vagy inhibitáló hatás mérése akutan galactosaeimiás patkányok szemlencséjében; e) a cataractaképződést késleltető és a szemlencse elhomályosodását csökkentő hatás vizsgálata krónikusan galactosaeimiás patkányokon; f) a szorbitfelhalmozódást és a cataractaképződést megelőző hatás vizsgálata izolált patkányszemlencsén, glükózzal inkubálva; és g) a megemelkedett szorbitszintet csökkentő hatás vizsgálata izolált patkányszemlencsén, glükózzal inkubálva. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. A proton-mágneses rezonancia (NMR) spektrumokat - hacsak mást nem adunk meg - 60 MHz-en mértük perdeutero-dimetil-szulfoxid (DMSO- dó) oldatban, és a csúcsok helyzetét a tetrametil-szilánhoz képest ppm-ben adjuk meg. A csúcsok alakját a következőképpen jelöljük: s - szingulett, d - dublett, t - tripled, q - kvadruplett, m - multiplett, b - széles. 1. példa 1 ',2'-Dihidro-spiro [imidazolidin-4,4'(3’H)-kinolin]-2,2 ’ J-trión előállítása A. Spiro [imidazolidin-4,r(2’H)-indén]-2,3’,5- -trion előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
