199839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1',2'-dihidro spiro/imidazolidin-4,4'(3'H)-kinolin/-származékok és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199839 B 2 A találmány tárgya eljárás olyan új r,2’-dihidrospiro[imidazolidin-4,4’(3’H)-kinolin]-származékok előállítására, amelyek hatásosak bizonyos, diabetes mellitus következtében fellépő krónikus szövődmények, így diabetikus cataracták, retinopathia és neuropathia kezelésében. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként az új l’,2’-dihidro- spirofimidazolidin- 4,4’(3’H)-kinolin]-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, melyek a diabetes mellitus következtében fellépő krónikus szövődmények kezelésére alkalmasak. Számos különböző próbálkozás történt olyan orális antidiabetikum előállítására, amely hatásosabb az ismerteknél. Ezek az erőfeszítések általában új szerves vegyületek - elsősorban szulfonil-karbamid-származékok - előállítására és annak vizsgálatára terjedtek ki, hogy a kapott vegyületek orális alkalmazás esetén képesek-e jelentősen csökkenteni a vércukorszintet. Keveset tudunk azonban a szerves vegyületek hatékonyságáról a diabetes krónikus szövődményeinek, így a diabetikus cataractának, a neuropathiának és a retinopathiának megelőzésében vagy kezelésében. A 3 821 383 számú USA-beli szabadalmi leírás l,3-dioxo-lH-benz[d- e]izokinolin-2(3H)ecetsav-származékokat ismertet, amelyek aldóz- reduktáz inhibitor hatásuk révén alkalmazhatók ilyen állapotok kezelésére. A 4 117 230 sz. USA-beli leírás hidantoinszármazékok alkalmazását ismerteti aldóz-reduktáz inhibitorként diabetes következtében fellépő szövődmények kezelésére. Az ilyen típusú aldóz-reduktáz inhibitorok úgy hatnak, hogy gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését. Elsősorban ez az enzim felelős az aldózok - így a glükóz és a galaktóz - redukálásáért a megfelelő poliollá - így szorbittá és galaktittá - az emberi és állati szervezetben. így megelőzi vagy csökkenti a galaktit nemkívánatos felhalmozódását a galactosaemiás egyedek szemlencséjében, és a szorbit felhalmozódását a diabetikus egyedek szemlencséjében, perifériás idegrostjaiban és veséjében. így tehát ezek a vegyületek a gyógyászatban értékesek mint aldóz-reduktáz inhibitorok bizonyos krónikus diabetikus szövődmények kezelésére, beleértve a szemre kiterjedő szövődményeket is, mivel a szakirodalomból ismeretes, hogy a poliolok jelenléte a szemlencsében cataracta képződéshez vezet, a szemlencse tisztaságának egyidejű elvesztésével. A találmány szerinti új l’,2’-dihidro-spiro[imidazolidin- 4,4’(3"H)-kinolin]-származékok az ( 1 b) általános képlettel jellemezhetők - a képletben R jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom. Előnyös az olyan (lb) általános képletű vegyület, amelynek képletében R jelentése klóratom. A találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek valamilyen gyógy ászát ilag elfogadható hordozóanyagot és egy (lb) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, előnyösen egymáshoz viszonyítva 1 : 4 és 20 : 1 közötti arányban. Ezek diabetesben szenvedő betegek diabetesfüggő szem- vagy neuritikus krónikus szövődményeinek megelőzésére és gyógyítására alkalmasak, oly módon, hogy a diabetesben szenvedő beteget valamely (lb) általános képletű vegyület gyógyítására vagy megelőzésére alkalmas mennyiségével kezeljük. A C képlet szemlélteti az (lb) általános képletű 1 spirovegyületek számozását. Ezeket a spirovegyületeket a C reakcióvázlat szerinti módon állítjuk elő. A szükséges mennyiségű 4-fenil-4-(karboxi-metil)imidazolidin- 2,5-diont emelt hőmérsékleten kénsavval kezelve (VIII) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. A (VIII) általános képletű vegyületet szobahőmérsékleten, feleslegben alkalmazott tömény kénsavban ekvimoláris mennyiségű nátrium-aziddal kezelve 20-30 perc reakció után a kívánt (lb) általános képletű vegyületet kapjuk. A kiindulási anyagként használt 4-fenil-4-(karboxi-metil)- imidazolidin-2,5-dion-származékokat a megfelelő benzoil-ecetsav- származékokból ammónium-karbonáttal és valamilyen alkálifém- cianiddal - például kálium- vagy nátrium-cianiddal - vizes vagy vizes-alkoholos oldatban, körülbelül 9-10-es pH-n és 50-100 ”C reakcióhőmérsékleten állíthatjuk elő. Mivel az (lb) általános képletű vegyületek a spiro-heterociklusos gyűrűben egy savas hidrogénatomot tartalmaznak, elvileg gyógyászatilag elfogadható kationokkal szokásos módon sókká alakíthatók. Ezek a sók könnyen előállíthatok úgy, hogy egy (lb) általános képletű vegyületet a kívánt, gyógyászatilag elfogadható kationt tartalmazó vizes oldattal kezeljük, és a kapott oldatot - előnyösen csökkentett nyomáson - szárazra pároljuk. Egy másik lehetséges eljárás szerint az (lb) általános képletű vegyületek rövid alkilláncú alkohollal készített oldatát a kívánt fém alkoxidjával keverjük össze, és a kapott oldatot szárazra pároljuk.Erre a célra megfelelő gyógyászatilag alkalmazható kationok például az alkálifémkationok, úgymint a kálium- vagy nátriumion és az alkáliföldfém-kationok, úgymint a kalcium- vagy magnéziumion; megemlíthetők még az ammóniumsók vagy vízoldható amin-addíciós sók, például (rövidszénláncú alkanol)-ammónium-sók vagy más, gyógyászatilag elfogadható szerves aminokkal képzett bázisos sók. Az új, (lb) általános képletű vegyületek aldóz-reduktóz enzim- inhibitor hatásúak és felhasználhatók a diabetes krónikus szövődményeinek, így a diabetikus cataractáknak, a retinopathiának és a neuropathiának a kezelésére. A leírásban és az igénypontokban „kezelés” alatt értjük az ilyen szövődmények megelőzését és enyhítését is. A vegyületeket számos ismert módon adhatjuk be a betegeknek, például orálisan, parenterálisan vagy helyileg alkalmazva. A vegyületeket általában orálisan vagy parenterálisan adagoljuk, 0,05- 25 mg/testtömegkilogramm, előnyösen 0,1-10 mg/testtömegkilogramm napi dózisban. Az adagolásban azonban szükségszerűen előfordulnak bizonyos változtatások a kezelendő személy állapotától függően. Minden esetben az adagolásért felelős személy határozza meg az egyén számára megfelelő dózist. A találmány szerinti új vegyületek adagolhatok önmagukban vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozókkal összekeverve, egyszeri vagy többszöri dózisokban. Megfelelő, gyógyászatilag alkalmazható hordozók például a közömbös szilárd hígító- és töltőanyagok, steril vizes oldatok, és különböző szerves oldószerek. Az (lb) általános képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható hordozó összekeverésével kapott gyógyszerkészítményt számos kiszerelési formában, például tabletta, por, pirula, szirup, injekció formájában adagolhatjuk. Ezek a gyógyszerkészítmények adott esetben további adalékanyagokat, így ize-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
