199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 általános képletű vegyületet kapunk. Az utóbbiban B4 jelentése (f), (b) vagy (i) képletű csoport Valamely (XXV) általános képletű vegyületet széndiszulfiddal ciklizálva az S reakcióvázlatban bemutatott módon egy (I-f-6) általános képletű vegyületet kapunk. Valamely (XXVI) általános képletű vegyületet valamely (XXVÜ) általános képletű vegyülettel kondenzálva, illetve valamely (XXVIII) általános képletű vegyületet ciklodeszulfurálva az SZ reakcióvázlatban bemutatott módon egy (I-f-8) általános képletű vegyületet kapunk. Ebben a képletben B5 jelentése (b), (d) vagy (j) képletű csoport, R17 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil(1-4 szénatomot taitalmazó)alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport, és R18 jelentése halogén- vagy hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, merkapto-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiltio- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil(1-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport A (XXI) és a (XXII), a (XXÜI) és (XXIV), a (XXV) és CS2, illetve a (XXVI) és (XXVÜ) általános képletű vegyületek reagáltatását célszerűen közömbös oldószerben, például az (I-f-1) általános képletű vegyületek előállításának ismertetésénél a korábbiakban említettek valamelyikében, adott esetben egy alkalmas bázisnak, így például az ugyancsak az (I-f-1) általános képletű vegyületek előállításának ismertetésénél a korábbiakban említettek valamelyikének jelenlétében végezzük. A magasabb hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet. A (XXVm) általános képletű vegyületek ciklodeszulfurálását egy alkalmas alkil-halogeniddel, előnyösen jód-metánnal közömbös szerves oldószerben, így egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolban, például metanolban, etanolban vagy 2-propanolban hajtjuk végre. Végrehajtható továbbá a ciklodeszulfurálás úgy is, hogy valamely (XXVIII) általános képletű vegyületet egy alkalmas fém-oxiddal vagy sóval reagáltatunk alkalmas oldószerben a szakirodalomból jól ismert módszerekkel. így például az (I-f-8) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók, ha valamely (XXVIII) általános képletű vegyületet higany(H)vagy ólom(II)-oxiddal, vagy sóval, például higany(II)oxiddal, higany(II)-kloriddal, higany(H)- acetáttal, ólom(II)-oxiddaí vagy ólom(II)-acetáttal reagáltatunk. Egyes esetekben célszerű lehet a reakcióelegyhez kis mennyiségű kenet adagolni. Használhatók továbbá ciklodeszulfurálószerként metán-diiminek, különösen az N,N-metán-tetrail-bisz(ciklohexil- amin) is. Valamely (XXIX) általános képletű vegyületet valamely XT=X' csoport kialakítására képes reagenssel reagáltatva a T reakcióvázlatban bemutatott, illetve az (I-f-1) általános képletű vegyületek (XII) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertetett módon (I-f-g) általános képletű vegyületeket kapunk. Az utóbbi képletben B6 jelentése (a) vagy (j) képletű csoport és R19 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport. Telítetlen Hét csoportként (XCVI) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő, Hét csoportként (XCVII) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók a szakirodalomból jól ismert redukálási módszerekkel. A Hét csoporton tiokarbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek oxidálószerrel közömbös oldószerben a Hét csoporton karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké oxidálhatók. Az eddig, illetve a későbbiekben ismertetett előállítási módszerek esetén a termékek a reakcióelegyből a szakirodalomból jól ismert módszerekkel különíthetők el és - kívánt esetben - tovább tisztíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek és így gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sókká alakíthatók alkalmas savakkal végzett kezelés útján. E célre használhatunk szervetlen savakat, így haloidsavakat, például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, továbbá például kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat. Használhatunk továbbá szerves savakat, például ecetsavat, propionsavat, hidroxi- ecetsavat, 2-hidroxi-propionsavat, butándikarbonsavat, (Z)-2- buténdikarbonsavat, (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi- butándikarbonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, 4-metil- benzolszulfonsavat, ciklohexán-szulfaminsavat, 2-hidroxi- benzoesavat vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat. Ugyanakkor egy ilyen só bázissal végzett kezelés útján a megfelelő szabad bázisos formává alakítható. Az eddig ismertetett előállítási módszereknél alkalmazott köztitermékek és kiinulási anyagok egy része ismert és ismert módon állítható elő, míg ezeknek az anyagoknak egy része új vegyület. Az ezeknek a vegyületeknek előállítására szolgáló módszereket a következőkben ismertetetjük. A (ni-a) általános képletű köztitermékek egyszerűen előállíthatók a (XXXI) általános képletű tiokarbamid- származékokból - a képletben P jelentése alkalmas védőcsoport, például az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi- karbonil-csoport - ciklodeszulfurálás útján, az (I-f-8) általános képletű vegyületeknek (XXVm) általános képletű vegyületekeből kiinduló előállításánál ismertetett módon, majd egy kapott (XXXII) általános képletű köztitermék P védőcsoportjának eliminálása útján. A (XXXII) általános képletű vegyületek P cédőcsoportjának eliminálását általában a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek valamelyikével, például lúlgos vagy savas vizes közegben végzett hidrolizálással végezhetjük. A (m-b) és (m-c) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő (EH-a) általános képletű köztitermékekből, az utóbbiakat egy alkalmas reagenssel reagáltatva a szakirodalomból ismert N-alkilezési módszerek valamelyikével. így például a (IH-b) általános képletű vegyületek, közül a (III- b) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (Ill-a) általános képletű vegyületet valamely (XXXIII) általános képletű nitrilvegyülettel reagáltatunk a szakirodalomból jól ismert N-alkilezési módszerek valamelyikével, majd egy így kapott (XXXIV) általános képletű nitrilt egy megfelelő (III-b-1) általános képletű aminná alakítunk nitrilek aminná alakítására ismert redukciós módszerek valamelyikével, például katalitikus hidrogénezés-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
