199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 sel. A reagáltatásokat a V reakcióvázlatban mutatjuk ve. A (XXXIII), (XXXIV) és (ffl-b-1) általános képletekben Alk’ jelentése azonos Alk jelentésével, azzal a különbséggel, hogy egy metiléncsoporttal rövidebb. A (m-b-1) általános képlett! köztitermékek alternatív módon előállíthatók úgy is, hogy valamely (XXXV) általános képlett! vegyületet reagáltatunk valamely (Hl-a) általános képlett! vegyülettel a szakirodalomból jól ismert N-alkilezési módszerek valamelyikével, majd egy így kapott (XXXVI) általános képletű vegyületet a megfelelő szabad (III-b-1) általános képlett! aminná alakítunk a szakirodalomból a védőcsoportok lehasítására ismert módszerek valamelyikével, a W reakcióvázlatban bemutatott módon. A (IH-b) általános képlett! vegyületek közül a (II- b-2) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (Hl-a) általános képletű vegyületet valamely (XXXV) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy alkalmas oldószerben keverés és kívánt esetben melegítés közben, az Y reakcióvázlatban bemutatott módon. A (ffl-b) általános képletű vegyületek közül a (IlI-d) általános képletű vegyületek a (III-c) általános képletű vegy öletekké alakíthatók úgy, hogy az Y'H funkciós csoportot egy alkalmas kilépő csoporttá alakítjuk, például ha Y* jelentése oxigénatom, akkor a hidroxilcsoportot mint funkciós csoportot klóratommal helyettesítjük például tionil-kloriddal vagy foszforil-kloriddal végzett kezelés útján. A (IH-b-1) általános képletű vegyületek előállíthatók egy megfelelő karbonil-oxidált formából is úgy, hogy az utóbbit hidroxilaminnal reagáltatjuk és az ekkor kapott oximot ezután a szakirodalomból e célra ismert módszerek valamelyikével redukáljuk, például katalitikus hidrogénezéssel. Az előzőekben ismertetett és az ezután ismertetendő reagáltatások során az R1 és/vagy R2 és/vagy R3 és/vagy R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó köztitermékek R1 és/vagy R2 és/vagy R3 és/vagy R4 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó köztitermékké alakíthatók a szakirodalomból jól ismert N-alkilezési, N- acilezési vagy reduktív N-alkilezési módszerekkel. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó a (XXXI) általános képletű vegyületek, azaz a (XXXI-a) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (XXXVI-a) vagy (XXXVI-b) általános képletű vegyületet valamely (XXXVII-a), illetve (XXXVII-b) általános képletű aromás reagenssel reagáltatva, az Y reakcióvázlatban bemutatott módon. A (XII) általános képletű vegyületek egyszerűen előállíthatók valemy (XV) általános képletű vegyületet valamely (XXXVIII) általánso képletű vegyülettel reagáltatva, a Z reakcióvázlatban bemutatott módon. A (XV) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (III- a) általános képletű vegyületet egy alkalmas N-védett reagenssel N-alkilezve, majd a védőcsoportot alkalmas reakcióban eltávolít va. A (XIX) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (ül- a) általános képletű vegyületet valamely R9-C0-NH-Y-A1K általános képletű reagenssel N-alkilezve. A W helyén halogénatomot tartalmazó (XXII) általános képletű vegyületek, azaz a (XXII-a i általános képletű vegyületek előállíthatok valamely (XXXIX) általános képletű vegyület halogénezése útján, az AA reakcióvázlatban bemutatott módon. A (XXXIX) általános képletű vegyületek viszont valamely (Ill-a) általános képletű vegyületnek valamely Ru-CO-NHAlk általános képletű reagenssel való N-alkilezése útján állíthatók elő. A (XXIV) általános képletű vegyületek közül a (XXIV-a) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely, X1 helyén kénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület, azaz (Vl-a) általános képletű vegyület ammóniával, vagy egy ammóniumsóval, például ammónium-kloriddal alkalmas oldószerben, így így 1-6 szénatomot tartalmazó alkoholban, például metanolban való reagáltatás útján, az AB reakcióvázlatban bemutatott módon. A (XXV) és a (XXVII) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (ül) általános képletű vegyület és valamely (XL), illetve általános képletű reagens reagáltatása útján az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertetett, illetve az AC reakcióvázlatban bemutatott módon. A (XXVIII) általános képletű vegyületek közül a (XXVII-a) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (Vl-a) általános képletű vegyölet és valamely (XVII) általános képletű vegyület reagáltatása útján, adott esetben egy alkalmas oldószer jelenlétében, az AD reakcióvázlatban bemutatott módon. A (XXIX) általános képletű vegyületek egyszerűen előállíthatók a (XLIII) általános képletű vegyületek N-alkilezése útján, míg az utóbbi vegyületek a (XLIV) általános képletű vegyületek redukciója útján állíthatók elő. Ezeket a reagáltatásokat az AE reakcióvázlatban bemutatott módon hajthatjuk végre. A (XXX) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (III- a) általános képletű vegyületet egy alkalmas HEt- CsH2s-Y-Alk’-CO-W2 általános képletű reagenssel N-acilezve. A (II) általános képletű vegyületek egyszerűen előállíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, például a 4 335 127 vagy a 4 342 870 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a 0 070 053 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel. Az (I) általános képletből szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek szerkezetükben számos aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Ezeknek a királis centrumoknak mindegyike R- és S-konfigurációjú lehet, az R- és az S- megjelölést a Chan, R. S., Ingold, C. és Prelog. V. által az Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385-511 (1966) szakirodalmi helyen ismertetett szabályokkal összhangban használva. Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formái a szakirodalomból jól ismert módszerekkel különíthetők el. így a diasztereoizomerek fizikai elválasztási módszerekkel, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, például ellen iramú megosztással szeparálhatók, míg az enantiomei .k egymástól optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sóik szelektív kristályosításával különíthetők el. A tiszta sztereokémiái izomer fonnák előállíthatók a megfelelő kiindulási anyagok tiszta sztereokémiái izomer formáiból, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
