199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 benzolban vagy metil-benzolban; 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolban, például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban; ketonban, például 2-propanonban vagy 4-metil- 2-pentanonban; éterben, például 1,4- dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban; N,N-dimetil-formamidban (a továbbiakban rövidítve: DMF); N,N-dimetil-acetamidban (a továbbiakban rövidítve:DMA); nitro-benzolban vagy l-metil-2-pirrolidinonban hajtjuk végre. A reakció során felszabaduló sav megkötésére egy alkalmas bázist, így egy alkálifém-karbonátot, -hidrogén- karbonátot, nátrium-hidridet vagy egy szerves bázist, például N,N-dietil-etilamint vagy N-(l-metil-etil)-2-propil-amint adhatunk a reakcióelegyhez. Egyes esetekben egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása is célszerű lehet. Kis mértékben megnövelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I- e) általános képletű vegyületek - a képletben B3 jelentése (a), (b), (c), (f) vagy (g) képletű csoport és R14 jelentése halogén- vagy hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilhidroxi-, merkapto-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport - egyszerűen előállíthatok valamely (Ill-a) általános képletű vegyületet valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatva formaldehid vagy az utóbbi valamely polimer formája jelenlétében, a I reakcióvázlatban bemutatott módon. A reagáltatást célszerűen egy alkalmas oldószerben, például vízben, ecetsavban, propionsavban vagy ezek elegyében hatjhatjuk végre. A megemelt hőmérsékletek a reakciósebességet fokozhatják. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I- f-1) általános képletű vegyületek - a képletben B1 jelentése (a), (g) vagy (h) képletű csoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén- fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoport és X1 jelentése oxigén- vagy kénatom - előállíthatok úgy, hogy valamely (XII) általános képletű köztiterméket ' C=X* csoportot kialakítani képes reagenssel, például karbamiddal, tiokarbamiddal, l,l’-karbonil- bisz(lH-imidazol)-lal, halogén-szénsav^ 1-6 szénatomot tartalmazó)alkilészterrel, foszgénnel, tiofoszgénnel vagy halogén-szénsavtriklór-metilészterrel reagáltatunk, a K reakcióvázlatban bemutatott módon. Az R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I-f-1) általános képletű vegyületek, azaz az (I-f-l-a] általános képletű vegyületek valamely (XIII) általános képletű vegyület ciklizálásávaLállíthatók elő. Az utóbbiak in situ állíthatók elő valamely (XIV) általános képletű vegyületet valamely (XV) általános képletű aminnal reagáltatva, az L reakcióvázlatban bemutatott módon. W2 a végtermékek és a köztitermékek ismertetésénél egyaránt egy alkalmas reakcióképes kilépőcsoportot, így egy halogénatomot, például klór-, brómvagy jódatomot vagy egy szulfoniloxicsoportot, például metil-szulfoniloxi- vagy 4-metil- fenil-szulfoniloxicsoportot jelent. A (XII) általános képletű vegyületek és a ^G=X* csoport kialakítására képes reagensek reagáltatását. továbbá a (XIII) általános képletű vegyületek ciklizálását célszerűen egy alkalmas oldószerben, így egy éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban; halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban vagy triklór-metánban; szénhidrogénben, például benzolban vagy metil-benzolban; alkoholban, például metanolban vagy etanolban; ketonban, például 2-propanolban vagy 4-metil-2- pentanonban; N,N-dimetil-formamidban; N,N-dimetil-acetamidban vagy ezek elegyében, adott esetben egy alkalmas bázis, például N,N-dietil-etil-amin, egy alkálifém- vagy földalkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében hatjhatjuk végre. A reakciósebesség fokozása céljából célszerűen lehet a reakcióelegyet melegíteni. Ha valamely (XVI) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű savval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával ciklizálunk az M reakcióvázlatban bemutatott módon, akkor egy (I-f-2) általános képletű vegyületet kapunk. Alternatív módon valamely (XVIII) általános képletű köztitermék valamely (XIX) általános képletű aromás aminosavval vagy tiosavval reagáltatva is egy (I-f-2) általános képletű vegyületet ad. Az (I-f-2) általános képletben R^ jelentése halogén- vagy hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, merkapto-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi- karbonil-(l-4 szénatomot taitalmazó)alkilcsoport. A (XVI) és (XVH), illetve (XVÜI) és (XIX) általános képletű vegyület reagáltatását alkalmas közömbös oldószerben, így egy szénhidrogénben, például benzolban vagy metil-benzolban; egy alkoholban vagy vízben hajthatjuk végre. Egyes esetekben célszerű lehet megemelt hőmérsékletek alkalmazása a reakcióidő csökkentése céljából. Egy (XVIa) általános képletű vegyület és egy (XX) általános képletű acetil-származék reagáltatása útján az N reakcióvázlatban bemutatott módon egy (I-f-3) általános képletű terméket kapunk. Az utóbbiban R11-3 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilvagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-(l-3 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport és R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-( 1—4 szénatomot tartalmazó)alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi- karbonilcsoport. A (XX) és a (XVIa) általános képletű vegyületek reagáltatását alkalmas oldószerben, így egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban végezhetjük. Megemelt hőmérsékletek célszerűek lehetnek a reakcióidő csökkentése céljából. Valamely (XXI) általános képletű vegyületet valamely (XXII) általános képletű vegyülettel kondenzálva az O reakcióvázlatban bemutatott módon egy (I-f-4) általános képletű vegyületet kapunk. Az utóbbiban R15 jelentése halogén- vagy hidrogénatom vagy 1-4 széntomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, merkapto-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- tio- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport. Valamely (XXIII) általános képletű vegyületet valamely (XXIV) általános képletű vegyülettel ciklizálva, a P reakcióvázlatban bemutatott módon egy (I-f-5) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
