199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 majd vízbe öntjük és a vizes elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Ezt követően diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szilijük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 96:4 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, és szárítjuk. így 6,7 tömegrész (30 %) mennyiségben a 198,1 °C olvadáspontú 2-amino-l[(4-fluor-fenil)- metil]-N-[ 1 -[(2-metil-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)-metil]-4- piperidinil]-1 H-benzimidazolt (106. célvegyület) kapjuk. 4L példa Keverés közben 5,3 tömegrész l-(2-hidroxi-etil)-4- [ 1 -(4-fluor- fenil-metil)-1 H-benzimidazol-2-il-amino]-piperidin-dihidroklorid, 2,8 tömegrész 50 %-os nátrium-hidrid-diszperzió és 90 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk 2,55 tömegrész 2- (metil-szulfonil)-tiazolo[5,4-b]piridint, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük és ezután vízbe öntjük. A vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, hexán és metanol 45:45:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 0,9 tömegrész (15 %) mennyiségben a 151,0 °C olvadáspontú 2-amino-l[(4-fluor-fenil)- metil]-N-[l-[2-[(tiazolo[5,4-b]piridin- 2-il)-oxi]-etil]-4- piperidinil]-lH-benzimidazolt (107. 5 célvegyület) kapjuk. 42. példa Keverés közben 8 tömegrész N- [2-[4-[[ 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il]-amino]-l-pipe- 10 ridinil]-etil]-N’-[4-(metil- amino)-3-piridinil]-tiokarbamid, 15 tömegrész higany(II)-oxid, 0,1 tömegrész kén és 120 tömegrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd további 15 tömegrész higany(H)-oxidot adunk hozzá és a 15 visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 2 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet Hyflo márkanevű szűranyagon átszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán 20 és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 4,4 tömegrész (59 %) mennyiségben 25 a 144,6 °C olvadáspontú N-[2-[4-[[l-[(4-fluor- fenil)metil]-1 H-benzimidazol-2-il]-amino]-l -piperidinil]-et il]- 2-amino-l-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-monohidrátot (108. célvegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a (XCI) általános 30 képletű célvegyületek is. Sorszám Hét csoportnak megfelelő képlet száma R1 A*=A2- A3=A4 bázis vagy só O.p. CC) 109. (XCII) 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH- bázis 250,5 110. (XCIII) 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH- bázis 259,3 111. (XCII) 2-furanil-metil-CH=CH-CH=CH- bázis 229,8 112. (XCII) 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH- bázis 276,7 113. (XCII) 2-piridinil-metil-N=CH-CH=CH- bázis 243,0 114. (xcn) 4-F-C6H4-CH2-N=CH-CH=CH- 4(COOH)2 238,8 115. (XCII) 2 -piridinil-metil-CH=CH-CH=CH- bázis 233,0 116. (XCII) fenil-CH=CH-CH=CH- bázis 212,6 117. (XCII) 2-tienil-metil-CH=CH-CH=CH- bázis 232,6 118. (XCIV) 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH- bázis 265,6 119. (XCII) 2-furanil-metil-N=CH-CH=CH- * 169,0 120. (XCV) 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH- bázis 219,9 * (E)-(CH-COOH)2 savval alkotott 1:3 mólarányú savaddíciós só monohidrátja 43. példa Keverés közben 18 tömegrész N-(4-amino-3-piridinil)-N’-[4-[4-[[l- [(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-amino]-l- piperidinil]-butil]-tiokarbamid, 7 tömegrész higany(H)-oxid, 1 tömegrész kén és 180 tömegrész tetrahidrofurán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd Hyflo márkanevű szűranyagon még forrón átszűrjük és a szűr- 60 letet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot tét- 65 rahidrofurán és triklór-metán elegyéből kristályosítva 5 tömegrész (29 %) menyiségben a 228,2 °C olva- 55 dáspontű 2-amino-N-[4-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]- 1H- benzimidazol-2-il]-amino-l-pipçridinil]-butil]lH-imidazo[4,5- c]piridint (121. célvegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: 2-amino-N-[3-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-ben zimidazol-2- il]-amino]-1 -piperidinil]-propil]-1 H-imidazo[4,5-c]piridin etándikarbonsavval alkotott 2:7 mólarányú, 220,4 "C olvadáspontú savaddíciós sója (122. célvegyület) és 18
