199837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(biciklusos heterociklusos-alkil)-N-benzimidazolil-, vagy-N-imidazopiridinil-4-piperidinamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199837 B 2 2-amino-N-(2-[4-[[ 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-ben zimidazol-2- il]-amino]-1 -piperidinil]-etil]-3-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin etándikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott savaddíciós sójának 242,3 *C olvadáspont monohidrátja (123. célvegyület). 44. példa Keverés közben 7,7 tömegrész 2-etil-amino)-N-[2- [4-[[l-[(4-fluor- fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-l-piperidinil]-etil]- benzamid, 2 tömegrész N,N-dietil-etilamin és 90 tömegrész tetrahidrofurán keverékéhez cseppenként hozzáadunk 1,6 tömegrész klórhangyasav-etilésztert, majd az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd a maradékot 4-metil-2- pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tisza frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot további tisztításnak vetjük alá HPLC-technikával, eluálószerként metil-benzol és etanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 2,2 tömegrész (25 %) mennyiségben a 160,3 ’C olvadáspontú [ 1 -[2-[ 1 -etil-1,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H>- kinazolinil]-etil]-4-piperidinil]-[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-1H- benzimidazol-2-il]-kairbaminsav-etilésztert (124. célvegyület) kapjuk. 45. példa Keverés közben 4 tömegrész 2-(etil-amino)-N-[2- f4-[[l -[(4-fluor- fenil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-l-piperidinil]-etil]- benzamid, 1,06 tömegrész nátrium-karbonát és 65 tömegrész diklór- metán keverékéhez cseppenként hozzáadunk 2 tömegrész diklór- metános klórhangyasav-metilészter-oldatot. Az adagolás befejezése után az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd vizet adunk hozzá és a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk acetonitril és 2-propanol elegyében. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,8 tömegrész mennyiségben a 260 ”C olvadáspontú 1 -etil-3-[2-[4-[ 1- [(4-fluor-fenil)-metil]-lH- benzimidazol-2-il]-amino]-l -piperidinil]-etil]-2,4( 1 H,3H)- kinazolin-dion-dihidrokloridot (125. célvegyület) kapjuk. 46. példa Keverés közben 6 tömegrész 2-amino-5-metilitio- N-[2-[4-[[l-[(4- fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol- 2-il]-amino]-l-piperidinil]- etil]-benzamid, 1,78 tömegrész l,r-karbonil-bisz(lH-imidazol) és 90 súlyrész tetrahidrofurán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 5,2 tömegrész (85 %) mennyiségben a 238 'C olvadáspontú 3-[2-[4-[[l-[(4- fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol- 2-il]-amino]-lpiperidinil]-etil]-6-metiltio-2,4( 1 H,3H)- kinazolin-diont (126. célvegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 3-(4-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-1H- benzimidazol-2-il]-amino]- 1 -piperidinil]-butil]-2,4( 1 H,3H)-kinazolin-dion (127. célvegyület), olvadáspontja 212,6 *C és 3- [4- (4-[[ 1 -(2-furanil-metil)-1 H-benzimidazol-2-il ]-amino]-1- piperidinil]-butil]-2,4( 1 H,3H>kinazolindion (128. célvegyület), olvadáspontja 194,3 °C. 47. példa Keverés közben 4,7 tömegrész N-[2-[4-[[l -(2-fviranil-metil)-1 H- benzimidazol-2-il]-amino]-1 -piperidinill-etil]-2-(metil-amino)- benzamid, 2,02 tömegrész N,N-dimetil-etil-amin és 195 tömegrész diklór-metán elegyéhez cseppenként hozzáadunk 1,14 tömegrész diklór-metános tionszénsav-dikloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük, majd vízbe öntjük. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist pedig szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 1,4 tömegrész (27,5 %) mennyiségben a 188,4 °C olvadáspontú 3-[2-[4-[[l-(2-fiiranil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]amino]- l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-1 -metil-2-tioxo -4(1H)- kinazolint (129. célvegyület) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 215,8 °C olvadáspontú 3-[2-[4-[[l- [(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-amino]-l - piperidinil]-etil]-2,3-dihidxo-1 - metil-2-tioxo-4(lH)-kinazolinon (130. célvegyület) is. 48. példa Keverés közben szobahőmérsékleten 10,9 tömegrész 2-amino-N-[l-(2- amino-etil)-4-piperidinil]-l-(4- fluor-fenil-metil)-lH- benzimidazol 150 súlyrész tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 6 súlyrész 2-izotiocianáto-benzoesav- metilészter 30 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát Ekkor enyhén exoterm reakció megy végbe, a hőmérséklet 30 *C-ra emelkedik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot triklór-metánban keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűijük és 2-propanonból kristályosítjuk. A terméket kiszűijük és szárítjuk. így 5,2 tömegrész mennyiségben a 198,5 'C olvadáspontú 3-[2-[ 1 -(4-fluor-fenil-metil}-1 H-benzimidazol-2-il- amino]-1 -piperidinil]-etil]-l ,2-dihidro- 2-4(3H)-kinazolinont (131. célvegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: 3-[2-[4-[ [ 1 -(2-furanil-metil)-1 H-benzimidazol-2-il ]-amino]-1 -piperidinil]-etil]- 2,3-dihidro-2-tioxo- 4(lH)-kinazolinon (132. célvegyület), olvadáspontja 146,0 ’C; 3-[2-[4-[[ l-(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol -2-il]-amino]- 1 -piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-6-metil- 2-tioxo-tieno[2,3- d]pirimidin-4(lH)-on, olvadáspontja 236,4 "C (133. célvegyület); és 3-[2-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2- il]-amino]-1 - piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-6-metil-2-rioxo-tieno[2,3- d]pirimidin-4(lH)-on-monohidrát (134. célvegyület), olvadáspontja 214,5 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
