199836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolgyűrűn alkilezett pirazolo-kinolinok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
I HU 199836 B 2 town, New York) pentobarbitál nátriummal (60 mg/kg, i.p.) érzéstelenítettük. A légcsőbe kanült helyeztünk és az állatok szobalevegőt lélegeztek be. A karotid artériába helyezett kanülből mértük a pulzáló artériás vérnyomást Statham átalakítót (P23 DD típus) használva. Az átlagos artériás vérnyomást úgy számoltuk, hogy a diasztolés vérnyomáshoz a pulzáló vérnyomás 1/3-át adtuk hozzá. A szívverés gyakoriságát kardiotachométerrel ellenőriztük, amelyet a sisztolés nyomás pulzálása vezérelt. Az egyik femorális vénába beültetett katéteren keresztül adagoltuk i.v. a gyógyszerek oldatait. Az artériás vérnyomást és a szívverés gyakoriságát többcsatornás oszcillográffal (Beckman Model R511 A) rögzítettük. A sebészi beavatkozást követően 15 perces várakozási időt iktattunk be a készítmény kiegyensúlyozódása érdekében. A gyógyszereket 1 mg/kg szinten alkalmaztuk. A következő I. táblázat adja meg az előbbi tesztben nyert értékeket a (X) - (XI) képlett! vegyületek egy sorozatára. Az I. táblázatban az első oszlopban adjuk meg a vegyület nevét, a második oszlopban az átlagos artériás vérnyomásban bekövetkezett változást és a harmadik oszlopban a szívverés gyakoriságában bekövetkezett százalékos változást. I. táblázat 5 10 15 20 25 A vegyület neve %-os változás %-os változás az átlagos ara szívverés tériás vémyogyakoriságában másban transz-(±)-3-metil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-lH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin-dihidro-klorid (1. példa) -27 transz-(±)-3-etil-5-n-27-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9--oktahidro-lH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolin-dihidro-klorid (3. példa) -32 transz-(±)-3,5-di-n-propil-32 -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro--1H (és 2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin-diklór-hidrát (2. példa) -20-9 A (X) és (XI) képletek szerinti vegyületek számos formában adagolhatok terápiás célokra, mint azt lentebb szemléltetjük. Kemény zselatin kapszulákat készítünk a következő alkotóelemeket felhasználva: 30 35 40 45 50 55 Mennyiség (mg kapszulánként) Hatóanyag 50-100 Szárított keményítő 200 Magnézium-sztearát 10 uu Fentebbi alkotórészeket összekeverjük és kemény zselatin kapszulákba töltjük. A tablettakészítéshez a következő összetétel használható: 65 Mennyiség (mg tablettánként) Hatóanyag 50-100 Mikrokristályos cellulóz 400 Szilikon-dioxid, gőzölt 10 Sztearinsav 5 Az alkotórészeket jól összekeverjük, és tablettává préseljük. Egy másik változatban 50-100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták készíthetők a következő összetételben: Hatóanyag 50-100 mg Keményítő 45 mg Mikrokristályos cellulóz 35 mg Polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes oldatban) 4 mg N átrium-karboxi-metil-kemény ítő 4,5 mg Magnézium-sztearát 0,5 mg Talkum 1 mg A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh (USA) méretű szitán átnyomkodjuk, és alaposan összekeverjük. Az elegyhez hozzákeverjük a polivinil-pirrolidin oldatát, és a keveréket 14 mesh (USA) méretű szitán eresztjük át Az így kapott granulákat 50-60 ’C-on szántjuk, majd 18 mesh (USA) méretű szitán eresztjük át Ezt követően adjuk hoozá a granulához az előzetesen 60 mesh (USA) méretű szitán áteresztett nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot, végül is tablettázógépen tablettává sajtoljuk az anyagot. Egyenként 80 mg gyógyszert tartalmazó kapszulákat a következők szerint készítünk: Hatóanyag 80 mg Keményítő 59 mg Mikrokristályos cellulóz 59 mg Magnézium-sztearát 2 mg A hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium- sztearátot összekeverjük, 45 mesh (USA) méretű szitán átengedjük, és kemény zselatin kapszulákba töltjük. 5 ml-enként 50-100 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziót a következők szerint készíthetünk: Hatóanyag Nátrium-karboxi-metil-cellulóz Cukorszirup Benzoesav oldat ízanyag Színezék Desztillált víz 50-100 mg 50 mg 1,25 ml 0,10 ml tetszés szerint tetszés szerint 5 ml-ig A hatóanyagot 45 mesh (USA) méretű szitán eresztjük át, összekeverjük nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a cukorsziruppal, hogy sima pasztát alkosson. A benzoesav oldatát, az ízanyagot és a színezéket a víz egy részével hígítjuk, és kevertetés mellett az elegyhez adjuk. 5
