199836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolgyűrűn alkilezett pirazolo-kinolinok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199836 B 2 2. példa Transz-(±)-3 3-di-n-propil-4,4a3, 6,7,8,8a£-oktahidro-lH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin és transz-(i-)-! ,6-di-n-propil- 4 3 3a ,6,7,8,9,9a-2H (és 3H)-pirazolo[4,3-f]kinolin előállítása Az 1. példában leírt eljárást követve 3,9 g transz(±)-l-n- propil-6-oxo-dekahidro-kinolint és 44 ml 0,5 mólos lítium-diizo- propil-amin reagenst hozunk össze -78 °C-on tetrahidrofuránban. 3,1 ml butiril-kloridot adunk hozzá. 6,4 g-nyi transz-(±)-l-n- propil-6-oxo-7-butiril-dekahidro-kinolin és transz-(±)-l-n- propil-5-butiril-6-oxo-dekahidro-kinolin elegyét nyerjük, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk. Előbbi elegy 6,4 g-ját 20 ml olyan metanolban oldjuk, amelyhez 4 ml hidrazint adtunk. A reakciót és a termék elkülönítését az előző példában leírtak szerint hajtjuk végre. A metilén- dikloridos kivonatból 6,9 g olyan elegyet nyerünk, amely transz- (±)-3,5- di-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH (és 2H)- pirazolo[3,4-g]-kinolin és az izomer transz-(±)-l,6-din-propil- 4,5,5a,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H (és 3H)-pirazolo[4,3-f]-kinolin elegyét tartalmazta, amely elegyet szilikagél kromatográfiával választottunk alkotóelemeire, az 1. példában leírttal azonos eluálószert alkalmazva. Az így előállított transz-(±)-3,5-di-n- propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH (és 2H)-pirazolo [3,4-g]- kinolin szabad bázist ismert módon dihidrobromid sójává alakítjuk, amely 295-296 °C-on olvad, metanol/etil-acetát oldószerelegyből való átkristályosítást követően. Elemanalízis: számított: C: 45,41; H: 6,91; N: 9,93; Br: 37,76 %; talált: C: 45,52; H: 6,72; N: 9,66; Br: 37,97 %. A kromatografálás másik termékét a transz-(±)-1,6-di-n-propil- 4,5,5a,6,7,8,9,9a-oktahidro-2H (és 3H)-pirazolo[4,3-f]-kinolint dihidro-kloriddá alakítottuk, melynek elemzési eredményei a következők: számított: C: 57,48; H: 8,74; N: 12,57; Cl: 21,21 %; talált: C: 57,61; H: 9,02; N: 12,32; Cl: 21,25 %. A 3,4-g izomer fizikai jellemzői: IR spektrum (CHCI3): 3463, 3210, 2917, 1462; Tömegspektrum: 261 (molekulaion), 223, 125, 96, 41; NMR (CDCI3): 9,7 (széles s, 1H), 2,86-3,10 (m, 2H), 2,64-2,86 (m, 2H), 2,38-2,64 (m, 3H), 2,12-2,38 (m, 4H), 1,91 (széles d, J = 13, IH), 1,34-1,82 (m, 7H), 1,02-1,30 (m, 1H), 0,97 (t, J = 8,1, 3H), 0,91 (t, J = 8,1, 3H). A 4,3-f izomer fiziko-kémiai adatai a következők: IR spektrum (CHCI3): 3461, 3210, 2947, 1457; Tömegspektrum: 261 (molekulaion), 232, 189, 125, 96, 41. NMR (CDCI3) : 9,40 (széles s, 1H), 3,04 (széles d, J = 13, 1H), 2,12-2,86 (m, 11H), 1,34-1,90 (m, 7H), 1,16-1,34 (m, 1H), 0,98 (t, J = 8,1, 3H), 0,90 (t, J = 8,1, 3H). 3. példa Trans:-(±)-3-etil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-lH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolin és transz-(±)-l-etil-6-n-propil- 4 33a ,6,7,8,9,9a-oktahidro-2H (és 3H)-pira:olo[4,3-f]-kinolin előállítása Az 1. példában leírt eljárást követve 44 ml körüli mennyiségű 0,5 mól lítium-diizo-propil-amin-oldatot - 78 ”C-ra hűtünk. Hozzáadunk 3,9 g tetrahidrofuránban oldott transz-(±)-l-n-propil-6-oxo- dekahidro-kinolint és -78 °C-on 30 percig kevertetünk. Ezután 2,6 ml propinoil-kloridot adunk hozzá, és szobahőmérsékletre melegítjük, és e hőfokon egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel, és úgy végezzük a termék elkülönítését is. 4,2 g elegyet kapunk, amely transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-7- propionil-dekahidro-kinolint és az 5-propionil-izomert keverékben tartalmazza. Az elegyet metanolban hidrazinnal reagáltatjuk, és további tisztítás nélkül nyerjük a két pirazol izomert. Ezeket az izomereket szilikagél kromatográfiával választottuk szét az előbbivel azonos oldószerrendszert használva. Az így előállított transz(±)-3- etil-5-n-propil- 4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 -H (és 2H)- pirazolo[3,4-g]-kinolint dihidro-bromid és dihidro-klorid sóvá alakítjuk. A dihidro-klorid só elemi analízise: számított: C: 56,25; H: 8,50; N: 13,12; Cl: 22,14 %; talált: C: 56,01; H: 8,72; N: 12,85; Cl: 22,03 %. Olvadáspont (metanol/etil-acetátból való átkristályosítást követően): 271-275 °C (dihidro-klorid). IR spektrum (CHCI3): 3464, 3210, 2951, 1625, 1461. Tömegspektrum: 247 (molekulaion), 218, 125, 96, 41. Proton NMR (CDCI3): 9,92 (széles s, 1H), 2,84-3,10 (m, 2H), 2,68-2,84 (m, 2H), 2,44-2,60 (m, 2H), 2,61 (q, 1 = 8,1, 2H), 2,14-2,32 (m, 4H), 1,91 (széles d, J = 13, 1H), 1,62-1,82 (m, 3H), 1,44-1,62 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,6, 3H), 0,91 (t, J = 8,1, 3H). Az izomer transz-(±)-l-etil-6-n-propil- 4,5,5a,6,7,8,9,9a- oktahidro-2H (és 3H)-pirazolo[4,3- f]-kinolin (a fentebbi kromatográfiás eljárással elválasztva) dihidro-klorid sóját dihidro-bromiddá alakítottuk, amely 289 ”C-on olvadt. Elemanalízis: számított: C: 44,03; H: 6,65; N: 10,27; Br: 39,05 %; talált: C: 43,97; H: 6,70; N: 9,99; Br: 39,29%. IR spektrum (CHCI3): 3462, 3210, 2952, 1471. Tömegspektrum csúcsok: 247 (molekulaion), 218, 175, 125, 84. Proton NMR (CDCI3): 9,76 (széles s, 1H), 3,03 (széles d, J = 12, 1H), 2,12-2,94 (m, 11H), 1,36-1,90 (m, 5H), 1,22 (t, J = 8,1, 3H), 1,10-1,36 (m, 1H), 0,90 (t, J = 8,1, 3H). Noha a fentebbi példák mindegyike olyan termékeket ír le, amelyek előállítása egy transz-(±)-kétgyűrűs dekahidro-kinolinból indul ki, a szakértő előtt világos, hogy a kémia hasonló lépéseire van szükség, ha egy transz-(-)-izomert kívánunk a megfelelő optikailag aktív transz-(-)-sztereoizomer termékekké alakítani és hogy a transz-(+)-tautomerek hasonló módon állíthatók elő. Azok a (X) és (XI) tautomer párok, amelyekben R 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, és R1 hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy npropil-csoport, csökkentik a spontán magas vémyomású patkányok vérnyomását, mint azt a következő kísérlet szemlélteti. 300 g körüli súlyú spontán hipertóniás hímnemű felnőtt patkányokat (SHR) (Taconoc Farms, German-5 10 15 20 25 30 35 í 40 45 50 55 60 65 4
