199836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolgyűrűn alkilezett pirazolo-kinolinok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
I HU 199836 B 1 fenil-butirátot, citrátot, laktatót, hidroxi- butirátot, glikolátot, malátot, tartarátot, metán-szulfonátot, propánszulfonátot, naftalin-l-szulfonátot, naftalin-2- szulfonátot és a hasonló sókat. A fenti képletekkel ábrázolt vegyületek két aszimmetria központtal rendelkeznek, a C-4a és C-8a helyen. így tautomer párok adódnak a (X) és (XI) általános képletű vegyületek esetében, amelyek négy sztereoizomert képviselnek, amelyek két racemátként fordulnak eló. E racemátokat cisz-(±)- és transz(±)-racemátoknak nevezzük. A találmány szerinti eljárás csak az utóbbi racemát előállítására vonatkozik. A transz-(-)-racemátot [4aR,8aR-sztereoizomerje a (X) és (XI) általános képletű vegyületeknek] a (XIV) és (XV) képletek szemléltetik, amely képletekben R és R1 jelentése az előbbiekben megadott. A transz-(+)enantiomerben a hídfőn levő hidrogéneknek az ellentett konfigurációja áll fenn, azaz 4aS,8aS a (XlVa) és (XVa) vegyületekben, amely képletekben az R és R1 jelentése az előbbiekben megadott. A (X) és (XI) képletek teijedelmét szemléltető vegyületek például a következők: transz-(-)-3,5-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1H- (és 2H)- pirazolo[3,4-g]kinolin-maleát, transz-(+)-3-metil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-lH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolin-hidroklorid, transz-(+)-3-etil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-lH- (és 2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin-szulfát, transz-(-)-3-metil-5-allil-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-ÍH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin-foszfát. A (X) - (XI) és (XTV) - (XV) tautomer párok vérnyomáscsökkentő szerek. A tautomerek megfelelő transz-(+)-izomer párjai is hatékony gyógyszerek. Azonos tautomer párok esetében, amennyiben R hidrogénatom, a termékek túlnyomó része a vérnyomáscsökkentő szerek előállítására alkalmas intermedier. A (X) és (XI) képletű vegyületek és az intermedierek előállítását a 2. képletsor mutatja be, amelyben R2 1 - 3 szénatomos alkilcsoport. Az összes képlet a transz-(±>-racemátot mutatja be. A transz-(-)- enantiomer, valamint az (Va) transz(+)-enantiomer, mely utóbbi a 2 129 422 számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés szerinti eljárással állítható elő, azonos reakciókban résztvéve a (XXTV) képlet szerinti közbenső termékeket adják, amely képletekben R, R1 és Rla jelentése az előbbiekben megadott, és a transz-(+)-származékokat kapjuk. A (XXII) termékpár kromatográfiával az egyedi izomerekre különíthető el. Mindezek mellett előnyösebb a hidrazinos gyűrűzárási reakciót az acilezett 6-oxo-dekahidrokinolinok elegyével végezni, s az ennek eredményeképpen kapott pirazol- elegy tautomer párjait kromatográfiával szétválasztani. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik. 1. példa Transz-(±)-3-metiI-5-n-propiM,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-lH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin előállítása 0,5 mólos lítium-diizo-propil-amin-oldatot készítünk. 52,5 ml n- butil-lítiumot (1,6 mólos oldat hexánban) adunk 0 *C hőmérsékleten 14 ml diizopropil-aminhoz 100 ml tetrahidrofuránban. Miután a reakció lezajlott, az elegyet 200 ml-re hígítjuk 0,5 mólos tetrahidrofurán/hexán elegyben oldott lítiumdiizo-propil-amin-oldattal. Ezen elegy 22 ml-ét száraz 50 ml-es gömblombikba tesszük és -78 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 1,95 g transz-(±)l-n-propil-6-oxo-dekahidro-kinolint adunk 5 ml tetrahidrofuránban oldva és -78 °C körüli hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Ezt követően 1,06 ml acetilkloridot adagolunk be, és az elegyet hagyjuk szobahőfokra felmelegedni. E hőfokon 2 órán át kevertetjük, majd vízbe öntjük. Az alkálikus vizes oldatot egyenlő térfogatú metilén-dikloriddal többször kivonatoljuk. Az egyesített metilén-diklorid kivonatokat szárítjuk, majd a metilén-dikloridot eltávolítva 2,895 g narancsszínű olajat kapunk, amely a fentebbi reakcióban képződött transz-(±)-1 -n-propil-6-oxo-5-acetil-dekahidro-kinolint tartalmazza. A terméket szilikagélen tisztítjuk, 4 % metanolt és ammóniás metilén-dikloridot használva eredeti eluálószerként. A metanol százalékos arányát 7,5 %-ra emeljük és a transz-(±)- 1-n- propil-6-oxo-5-acetil-dekahidro-kinolint tartalmazó frakciókat egyesítve az oldószer lepárlása után 728 mg sárga folyadékot kapunk. NMR vizsgálat szerint ezek a frakciók két termék, a transz-(±)-1 -n-propil-6-oxo-7-acetil-dekahidro-kinolin és a transz-(±)-l-n-propil-5-acetil-6-oxo-dekahidro-kinolin elegyei. A fentebb kipreparált elegyet 20 ml metanolban oldjuk és 2 ml hidrazin és elegendő 1 %-os vizes sósavoldat hozzáadásával az oldat pH-ját 9 körüli értékre állítjuk be. Az elegyet szobahőfokon 1 órán át keveijük, s ezután híg vizes nátrium- hidroxid-oldatba öntjük. A lúgban oldhatatlan anyagokat metiléndikloriddal extraháljuk. A metilén-diklorid kivonatot szárítjuk, és az oldószert lepárolva egy sárga olaj 959 mg-ját nyerjük. Ezt szilikagél kromatográfiával tisztítottuk 2 : 1 arányú tetrahidrofurán/hexán oldószereleggyel, amely vizes ammónium- hidroxidot is tartalmaz. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiával vizsgálva a transz-(±)-3-metil-5-n-propil-4,4a,5,6, 7,8,8a,9- oktahidro-lH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]kinolint tartalmazókat egyesítjük, és 406 mg világossárga olajat nyerünk. A termék fizikai jellemzői a következők: UV spektrum : 220 (epszilon = 5200); IR spektrum (CHCI3) : 3464 cm'1; Tömegspektrum : 233, 204, 125, 124, 96 és 42. A vegyület sósavas sóját úgy állítjuk elő, hogy a sárga olajat metilén-diklorid/éter oldószerelegyben oldjuk, és az oldatot vízmentes sósavgázzal telítjük. A kapott fehér szilárd anyag transz-(±)-3-metil-5-npropil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolin-dihidro-klorid, amit szűréssel nyerünk ki. Metanolból való átkristályosítással finom fehér tűkristályok alakjában kapjuk meg a 250 'C-on olvadó transz-(±)-3-metil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8, 8a ,9-oktahidro-lH (és 2H) pirazolo[3,4-g]-kinolin-dihidro-kloridot. Elemanalízis: számított: C: 54,90, H: 8,23, N: 13,72, Cl: 23,15 %; talált: C: 54,76, H: 8,36, N: 13,72, Cl: 23,37 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
