199836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolgyűrűn alkilezett pirazolo-kinolinok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199836 B 2 A találmány tárgya eljárás új, tautomer transz-(±)alkilezett-oktahidro-pirazolo[3,4-g]-kinolinok - amelyek hasznos vérnyomáscsökkentő szerek - és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A tautomer transz-(±)-5-helyettesített-7-lehetségesen helyettesített-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH (és 2H)- pirazolo[3,4-g]-kinolinok [(I) és (II) általános képlet] hatékony prolaktin inhibitorok és hasznos eszközök a Parkinson-kór kezelésében. Ezeket a 4 198 415 sz., a 4 230 861 sz. és a 4 367 231 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírások írják le. A transz-(-)-sztereoizomerek egyikének, a 4aR- 8aR-5-n-propil- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolinnak [a (ül) és (IV) általános képlet szerinti tautomer pár, amelyben R’ npropil-csoport] vérnyomáscsökkentő hatását Hahn és munkatársai a J. Pharm. Exper. Therap. 206 (1983) közleményükben írják le. Az (I), (H), (IK) és (IV) általános képletekben R’ 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport lehet. Az (I) - (IV) általános képlet szerinti oktahidropirazolo- kinolinok előállítását az 1. képletsor mutatja be, amelyben R’ jelentése az előbbivel azonos. Az 1. képletsor szerint transz-(±)-l-alkil-6-oxo-dekahidro- kinolint [(V) általános képlet] dimetil-formamid dimetil- acetáttal kondenzálva a (VI) általános képletű vegyületet nyerjük, amely hidrazinnal reagáltatva az (I) és (II) általános képlet szerinti tautomer párt adja. A 2 129 422 sz. nagy-britanniai közzétett szabadalmi bejelentés eljárást ismertet az (V) általános képletű vegyület rezolválására, aminek eredményeként a transz-(-)-(4aR,8aR)- sztereoizomert (Va) vagy a transz-(+)-sztereoizomert nyerjük, aminek dimetil-formamid-dimetil-acetáttal való kondenzációjával a (Via) vegyületet nyerjük, amely hidrazinnal reagáltatva a (III) és (IV) tautomer párt eredményezi. A megfelelő transz-(+)-páR analóg módon állítható elő a transz(+)-(4aS,9aS)- sztereoizomerből. A 2 130 576 sz. nagy-britanniai közzétett szabadalmi bejelentés egy alternatív közbenső termék előállítására ad eljárást. Ez a transz-(±)-, transz-(+)vagy transz-(-)-7-formil-l-alkil-6- oxodeka-hidrokinolin, amely hidrazinnal reagáltatva az (I) és (II) vagy a (ül) és (IV) tautomer párt és a transz-(+)-párt adja, attól függően, hogy kiinduló anyagként a transz-(±)racemátot, a transz-(+)- vagy a transz-(-)-sztereoizomert használtuk. Az (V) és (Va) kétgyűrűs ketonokat ugyancsak használhatjuk kiinduló anyagként, hogy egy sor oktahidro-2H-pirrolo[3,4- gjkinolint állítsunk elő a (VI) és a (Via) közbenső termékeken keresztül, amelyeket valamely glicinátsóval kondenzálunk (bármivel inkább, mint hidrazinnal) és a kívánt háromgyűrűs vegyületeket nyerjük (lásd a 4 311 844 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmat). Azok az (I) -(IV) általános képletű vegyületek, amelyekben az R’ allilcsoport és a megfelelő pirrolo- kinolinok olyan termékekből állíthatók elő, amelyekben az R’ CN- csoport vagy benzilcsoport, oly módon, hogy a CN- csoportot vagy a benzilcsoportot eltávolítjuk, majd a keletkezett másodrendű amint (R’ - hidrogénatom) standard körülmények között valamely allil- halogeniddel allilezzük. A technika előbbiekben idézett állása sem előállítási eljárást, sem pedig felhasználást nem ismertet az oktahidro-pirrazo!o[3,4- gjkinolinokra, amelyek a pirazolongyűrű 3-as helyén alkil- helyettesítőt viselnek. A találmány szerinti eljárás tautomer transz-(±)alkilezett oktahidro-pirazolo[3,4-g]kinolinok vagy ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának előállítását teszi lehetővé, melyek a következő általános képletek szerintiek: (X) általános képlet (pl. transz-(±)-3,5-dialkil- 4,4a,5,6,7,8,8a,9 -oktahidro-lH- pirazolo[3,4-g]kinolin), (XI) általános képlet (pl. transz-(±)-3,5-dialkil- 4,4a,5,6,7,8,8a,9 -oktahidro-2H- pirazolo[3,4-g]kinolin), amely általános képletekben R ciáncsoport, hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, és R1 1-3 szénatomos alkilcsoport, A (X) és (XI) általános képletek szerinti szerkezetek tautomerek; azaz a bemutatott szerkezetpárok mindegyike között dinamikus egyensúly áll fenn. Amikor egy tautomer pár bármely magányos tagját egyedül írjuk le, magától értetődő, hogy ezáltal a másik tautomer is leírásra került. A fentebbi, (X) és (XI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXII) képletű vegyületet, amelyben R1 1-3 szénatomos alkilcsoport, és R2 1-3 szénatomos alkilcsoport, NH2NH2-veI vagy ennek sójával, vagy hidrátjával reagáltatjuk, és kívánt esetben a terméket gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. A fenti eljárásban rezolvált transz-(-)- vagy transz(+)- kiindulóanyag is használható. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal és hígítóanyaggal gyógyszerkészítménnyé alakíthatók. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik magas vérnyomás kezelésére használhatók. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaadíciós sói közé tartoznak az olyan szervetlen savakból levezethető sók, mint sósav, salétromsav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, foszforossav és hasonlók, ugyanúgy, mint a nem-toxikus szerves savakból levezethető sók, mint alifás mono- és dikarbonsavak, fenil- helyettesített alkanoilsavak, hidroxi-alkanoil és alkán-diol- savak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak. Az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók tehát magukba foglalják a szulfátot, piroszulfátot, biszulfátot, szulfitot, biszulfitot, nitrátot, foszfátot, monohidrogén-foszfátot, dihidrogén- foszfátot, metafoszfátot, pirofoszfátot, kloridot, bromidot, jodidot, fluoridot, acetátot, propionátot, dekanoátot, akrilátot, formiátot, izobutirátot, kapronátot, heptanoátot, propiolátot, oxalátot, malonátot, szukcinátot, szuberátot, szebacátot, fumarátot, maleátot, mandelátot, butin-1,4-dioátot. hexin-!,6- dioátot, benzoátot, klór-benzoátot, metil-benzoátot, dinitro- benzoátot, hidroxi-benzoátot, metoxi-benzoátot, ftalátot, tereftalátot, benzolszulfonátot. toluol-szulfonátot, klór- benzol-szulfonátot, xilol-szulfonátot. fenil-acetátot, fenil- propionátot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
