199835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzokinolizin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199835 B 2 termék, 1,75 g trietil-amin és 20 cm3 diklór-metán jéggel hűtött kevert elegyéhez. Az adagolás befejezése után még 0,5 óra hosszat keverjük és az oldatot nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. Egyszer etanolból és kétszer toluolból kristályosítva 1,3 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 146-147 *C. 9. példa N-[(2ß,ll ba)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-9,10- -dimetoxi-2H-benzo[a]-kinolizin-2-il]-etilén-diamin-trihidroklorid 7,8 g 2-oxo-9,10-dimetoxi-benzokinolizint 30 cm3 etanolban semlegesítünk etanolos sósav hozzáadásával. 10 cm3 etilén- diamint adunk hozzá és az oldatot 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután lehűtjük jéggel és 1,5 g nátrium- bórhidridet adunk óvatosan hozzákeverés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keveitetjük. Az oldatot bepároljuk, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 50 cm3 etanolban feloldjuk, etanolos sósavval megsavanyítjuk és gumiszerű terméket csapunk ki, amely lassú felmelegedés hatására kritályosodik. Jéggel hűtve a cím szerinti terméket kristályos trihidroklorid formájában kapjuk és etanollal mossuk. 7,3 g terméket kapunk, amely 259-262 °C-on olvad. 10. példa N-((2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-9,10- -dimetoxi-2H-benzo[a]-kinolizin-2-il)-N-(2-metán-szulfonamido-etil)-metán-szulfonamid-kemihidrát 2,07 g 9. példa szerinti trihidrokloridot 1 g nátriumhidroxiddal 10 ml vízben meglugosítunk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 cm3 diklór-metánban és 1,5 g trietil-aminban. Az oldatot jéggel hűtjük és hozzácsepegtetünk keverés közben 1,2 g (0,81 cm3) metán-szulfonil-kloridot. Az adagolás befejezése után az elegyet 15 percig állni hagyjuk, vizes nátriumkarbonáttal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kétszer forró etanollal eldörzsölve tisztítjuk. A cím szerinti terméket hemi-hidrát formájában kapjuk 2.1 g mennyiségben. Op.: 185-187 °C. 11. példa N-(2-[((2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il)-amino]-etil)-metán-szulfonamid-dihidrobromid 11,3 g metán-szulfonsavhidridet adunk részletekben 2-3 perc leforgása alatt 17,7 g N-[(2ß,llba)-1.3.4.6.7.1 lb-hexahidro-2H- benzo[a]kinolizin-2-il]etilén-diamin-trihidroklorid, 27,6 g kálium-karbonát, 200 cm3 diklór-metán és 100 cm3 víz intenzíven kevert, jéggel hűtött elegyéhez. Még 0,5 óra hosszat keverjük az elegyet, majd vízzel hígítjuk és feloldjuk MeSÓ3K-ban, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 300 cm3 etanol és metanol 1:1 aranyú elegyében és 60 súly/térfogat %-os vizes hidrogén-bromiddal megsavanyítjuk. A cím szerinti terméket jeges hűtés hatására csapjuk ki dihidrobromid formájában. 13,2 g terméket kapunk, op.: 238-245 °C. 12. példa N-((2ß,l lba)-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il)-N-(2-metán-szulfonamido-etil)-n-propán-szulfonamid-maleát A 11. példa szerinti dihidrobromid terméket 0,4 g nátrium-hidroxi 10 cm3 vízzel készített oldatával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 15 cm3 diklór-metánban és 0,5 g trietil-aminban oldjuk. Az oldatot keverjük és jéggel hűtjük, mialatt 1-2 percen belül hozzácsepegtetünk 0,56 cm3 propán-szulfonilkloridot. 0,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alumínium-oxidon (Woelm Act I, 80 g) kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. 0,58 g tiszta cím szerinti bázist kapunk. A bázist 6 cm3 forró etanolban feloldjuk és 0,165 g maleinsavval megsavanyítjuk. A cím szerinti vegyületet hűtés hatására maleát formájában csapjuk ki. Termék 0,43 g. Op.: 174-176 ”C. 13. példa N-((2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il)-N-(2-metán-szulfonamido-etil)-benzol-szulfonamid-maleát A 11. példa szerinti dihidrobromid rerméket 0,4 g nátrium-hidroxi 10 cm3 vízzel készített oldatával meglugosítjuk és kloroformban extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk. A maradékot feloldjuk 15 cm3 diklór-metánban és 0,5 g trietil- aminban. Az oldatot keverjük, jéggel hűtjük és 0,64 cm3 benzol- szulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá 1-2 perc alatt. 0,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldatot vizes nátrium-kaibonáttal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Woelm Act I 80 g alumínium-oxidon kromatrogafáljuk és eluálószerként kloroformot használunk. 1,18 cím szerinti bázist kapunk. A bázist feloldjuk 12 cm3 etanolban és 0,311 g maleinsavval megsavanyítjuk. A cím szerinti vegyületet maleát formájában csapjuk ki. Op.: 197-198 "C. 14. példa N-[(2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-etán-szulfonamido-etil)-etán-szulfonamid-maleát 2,7 g etán-szulfonil-kloridot kb. 5 perc alatt hozzáadunk 3,54 g trihidrokloridból előállított 10 mmól N-[(2ß,l lba)-l,3,4,6,7,llb- hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-etilén-diamin, 2,5 ml trietil-amin és 25 ml diklór-metán jéggel hűtött, kevert elegyéhez. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, nátrium-karbonát- oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 ml etanolban feloldjuk, 1,28 g maleinsavval megsavanyítjuk és a cím szerinti terméket 3 g maleát formájában csapjuk ki. Metanolból átkristályosítva 2,05 g anyagot kapunk, amely 137-138 °C-on olvad. 15. példa N-[(2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-metán-szulfonamido-etil)-etán-szulfonamid-maleát 1 ml etán-szulfonil-kloridot hozzácsepegtetünk 2,43 g dihidro- bromidból előállított N-(2-[((2ß,llba)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
