199835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzokinolizin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199835 B 2 1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro- 2H-benzo[a]kinolizin-2-il)amino]-etil)-metán-szulfonamid, 1,25 g trietil-amin és 15 ml diklór-metán jéggel hűtött kevert elegyéhez. Az adagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékleten még 1 óra hosszat keverjük, nátrium-karbonát- oldattal mossuk, szántjuk és bepároljuk. A maradékot semleges aluminíum-oxidon kromatografáljuk. 1,56 g cím szerinti bázist kapunk. A bázist felodjuk 15 ml etanolban, 0,46 g maleinsavval megsavanyítjuk és 1 g maleátot csapunk ki. Kb. 7 ml vízből átkristályosítva 0,8 g terméket kapunk. Op.: 192-193 °C. 16. példa N-[(2ß,l lba)-l,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-klór-metán-szulfonamido-etil)-klórmetán-szulfonamid-maleát 3,12 g klór-metán-szulfonil-kloridot kb. 5 perc alatt hozzáadunk 3,54 g trihidro-kloridból előállított 10 mmól N-[(2ß,llba)- l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H- benzo[a]kinolizin-2-il]-etilén-diamin, 2,5 g trietil-amin és 25 ml diklór-metán kevert, jéggel hűtött elegyéhez. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd nátriumkarbonát- oldattal mossuk, szántjuk és bepároljuk. A maradékot semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk és eluálószerként kloroformot használunk. 1,8 g cím szerinti bázist kapunk. A bázist acetonban feloldjuk és 0,5 g 5 %-os maleinsavval megsavanyítjuk. 0,55 g maleátot csapunk ki. Op.: 135-136 °C. 17. példa N-[(2ß, 11 bot)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-metán-szulfonamido-etil)-4-fluor-benzol-szulfonamid-maleát 1 g 4-fluor-benzol-szulfonilkloridot feloldunk 50 cm3 diklór-metánban és az oldatot 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 2 g N-(2-[((2ß,liba)-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin- 2-il)-amino]-etil)-metán-szulfonamid-dihidrobromid és 1,9 cm3 trietil-amin és 50 cm3 diklór-metán kevert, jéggel hűtött elegyéhez. Az oldatot éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd vizes nátrium-karbonát-oldattal, végül telített só-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Barna szirupot kapunk, amelyet semleges alumínium-oxidon kromatografálunk és kloroformmal eluálunk. Két fő frakciót kapunk, melyeket vákuumban koncentrálunk és mindkét frakciót sav-maleáttá alakítjuk úgy, hogy bázis etanolos oldatát adjuk a meleinsav etanolos oldatához. A maleinsavat 5 %-os feleslegben használjuk. Termelés: 0,74 g, op.: 182-184 "C és 0,60 g, Op.: 183-185 °C. 18. példa N-[(2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-metán-szulfonamido-etil)-toluol-4-szulfonamid 1 g p-toluol-szulfonil-kloridot feloldunk 50 cm diklór- metánban és hozzácsepegtetjük 5 perc alatt 2,0 g N-(2-[((2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H- benzo[a]kinolizin-2-il)-amino]- etil)-metán-szulfonamid-dihidrobromid és 1,9 cm3 trietil- amin 50 cm3 diklór-metánnal készített, jéggel hűtött kevert elegyéhez. Az oldatot éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd vizes nátrium-karbonát-oldattal, végül telített só-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Barna szirupot kapunk, amelyet semleges aluminíum-oxidon kromatografálunk. Kloroformmal eluáljuk és a megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot etanolban feloldjuk és enyhén melegítjük, ennek hatására a cím szerinti termék kristályosodik ki. A terméket leszűrjük, etanollal mossuk, vákuumban szárítjuk. Termelés: 0,70 g, op.: 150-154 -C. 19. példa N-[(2ß,l lba)-l„3,4,6,7,l lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]-N-(2-metán-szulfonamido-etil)-4-metoxi-benzol-szulfonamid 1,1 g 4-metoxi-benzol-szulfonil-kloridot feloldunk 50 cm3 diklór-metánban és 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 2 g N-(2-[((2ß, llba)-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il)-amino]-etil)- metánszulfonamid-dihidrobromid és 1,9 cm3 trietil-amin 50 cm3 diklór-metánnal készített, kevert, jéggel hűtött elegyéhez. Az oldatot éjjel szobahőmérsékleten keveqük, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített só-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga szirupot kapunk, amelyet semleges alumínium- oxidon kromatografálunk és kloroformmal eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot etanolban feloldjuk, enyhén melegítjük és ennek hatására a cím szerinti bázis kikristályosodik. A terméket leszűrjük, etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Termelés 1,41 g, op.: 148- 152 °C. 20. példa N- [(2ß, 11 ba)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-ill-N-(2-metán-szulfonamido-etil)-4-nitrobenzol-szulfonamid 1 g 4-nitrobenzol-szulfonil-kloridot részletekben 2 perc alatt hozzáadjuk 1,94 g dihidrobromidból előállított 1 mmól N-(2- [((2ß,llba)-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il)- amino]-etil)-metánszulfonamid, 0,5 g trietil-amin és 15 ml diklór-metán kevert, jéggel hűtött elegyéhez. Az adagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk semleges alumínium- oxidon és 0,7 g cím szerinti terméket kapunk. Etil-acetátból átkristályosítva 0,4 g termék keletkezik, amely 177-178 °C-on olvad. 21. példa N-[(2ß,llba)-l,3,4,6,71 lb-hexahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-il]- propán-1,3-diamin 38,4 g 3,4-dihidro-2-(3-oxo-butil)-izokinoliniumklorid és 67 cm3 1,3-propán-diamin elegyét 1,5 óra hosszat 100 cm3 etanolban visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet ezután jégben hűtjük és hozzáadunk részletekben keverés közben 8 g nátriumbórhidridet. A keverést egész éjjel folytatjuk szobahőmérsékleten, majd vákuumban az elegyet bepároljuk. A maradékot vízzel óvatosan hidrolizáljuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített só-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
