199834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo(2,3-a)kinolizin-származék és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199834 B 2 A találmány tárgya eljárás új, gyógyászatiig hatásos (I) képlett! racém vagy optikailag aktív cisz 1 -(hidroxi)-1 -etil-1,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolozin előállítására. A (I) képlett! vegyületekben a C/D gyűrűk kapcsolata cisz. Az 1-es pozícióban lévő etil-csoport és a 12b pozícióban lévő hidrogénatom térállása azonos, tehát a,a vagy ß,ß ennek a két vegyületnek 1:1 arányú elegye a racém vegyület. Az 1-es helyen lévő hidroxi-etil-csoport az 1-es helyen lévő etil-csoporttal ellenkező térállású: ahol az etil-csoport a térállású, a hidroxi- etil-csoport ß, ahol pedig az etil-csoport ß térállású, a hidroxi-etil-csoport a térállású. A találmány szerinti (I) képletű vegyületek erős analgetikus, antikonvulzív és antihypoxiás hatással rendelkeznek, ily módon alkalmasak ezen kóros állapotok kezelésére. A találmány szerinti (I) képletű vegyületek újak, előállításukra az irodalomban ezidáig nincs példa. Az l-(ß-karboxi-metil)-la- etil-1,2,3,'4,6,7,12,12b a-oktahidro-indolo[2,3a]kinolizin redukálásával már többen próbálkoztak, pl. S. R. Wann és mtsi J. Org. Chem. 1981. 46. 2579. közleményükben ismertetett eljárás szerint a redukciót nátrium-bór-hidriddel dimetil-szulfoxidban metán-szulfonsav jelenlétében végezték. A 870.887 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a redukciót boránnal végezték tetrahidrofuránban. A redukció végtermékeként mindkét esetben a kiindulási anyagként használt (-)ebunamonint kapták vissza. Hogy ha valamely (II) képletű racém vagy optikailag aktív cisz vegyületet klór-hangyasav-alkilészterrel reagáltatjuk éter vagy gyűrűs éter oldószer - előnyösen tetrahidrofurán - és savmegkötő szer jelenlétében, a kivált csapadékot eltávolítjuk, a szűrletet komplex fémhidriddel redukáljuk, a feldolgozás után a reakcióelegyből elkülönítve megkapjuk az I képletű racém vagy optikailag aktív cisz vegyületet. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű új racém vagy optikailag aktív cisz l-(hidroxi-etil)-letil-1,2,3,4,6,7, 12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin előállítására, oly módon, hogy a (II) képletű racém vagy optikailag aktív cisz vegyületet klór-hangyasav-alkilészterrel reagáltatjuk éter vagy gyűrűs éter oldószerben, például tetrahidrofuránban, savmegkötő szer jelenlétében, majd komplex fémhidriddel, így nátrium- bórhidriddel feldolgozási lépéseket (bepárlás, extrakció, szárítás) követően a bepárlási maradékból a terméket kinyerjük. Klór-hangyasav-alkilészterként alacsony szénatomszámú származékot, előnyösen klór-hangyasav-etilésztert (etil-klór-formiátot) használunk. Savmegkötő szerként trialkil-amint, előnyösen trietil-amint használunk. A termék kristályosításához 1-4 szénatomszámú alkoholt, előnyösen metanolt használunk. A kiindulási vegyületként használt O képletű vegyületet és előállítási eljárásait M.F. Barlett és mtsai: J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960), és L. Gesztes és mtsai: Acta Pharm. Hung. (1968), 38 71, C.A. 1968, 69 59473j közlemények ismertetik. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy vegyületeink értékes farmakológiai hatással rendelkeznek. Egyidejűleg mutatnak antikonvulzív, antihipoxiás és jelentős fájdalomcsillapító hatást. Vegyületeink farmakológiai hatását CFLP:LATI egereken „in vivo” kísérleteken tanulmányoztuk. A kezelt állatokon mutatkozó hatások átlagértékét kezeletlen, ún. kontroll csoportnál mért hatások átlagértékéhez hasonlítottuk. A kísérleti állatokat az „A” jelű vegyület különböző dózisaival kezeltük. Az „A” jelű vegyület neve: cisz 1-(hidroxi-etil)-1 -etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo- [2,3-a]kinolizin racém elegye. Az „A” jelű vegyület hatásai pszichofarmakológiai teszteken 1. Antikonvulzív hatás - metrazol görcs (G.M. Everett, R.K. Richards, J. Pharmacol. Exp. Ther., 81, 402-407, 1944) 18-21 g-os vegyes ivarú CFPL:LATI egereket az A anyag I. táblázatban megadott dózisával kezeljük orálisan. 1 órával később 125,0 mg/kg pentilén-tetrazolt (metrazol) adagolunk szubkután. A kezelt állatokon mutatkozó perzisztáló klónusos görcsök kisebb mértékben mutatkoznak, mint a kezeletlen állatokon. A görcsök védését antikonvulzív hatásnak minősítjük. Az eredményeket az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Vegyület Dózis Görcsölő állatok %-a n Kontroll A mg/kg p.o. 30 100 5 40 5 2. Antihipoxiás hatás - asphyxia (C. Caillard és mtsai, Life Sei., 16, 1975.) 24—26 g-os vegyes ivarú CFLP:LAT1 egereket 16 órás éheztetés után az A anyag II. táblázatban megadott dózisaival kezelünk orálisan. Egy óra múlva az állatokat 100 ml-es, szorosan záródó üvegekbe tesszük, és a behelyezéstől az elpusztulásig eltelt időt állatonként mérjük. Azokat az álatokat tekintjük védettnek, melyek túlélési ideje 30 %-kal meghaladja a kezeletlen állatok átlagos túlélési idejét Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza. II. táblázat Vegyület mg/kg Dózis Védett állatok %-a n A 25 10 5 A 50 50 5 A 100 60 5 ED50 (mg/kg) 67,2 (35,9-104,6) 3. Analgetikus hatás - ecetsavas writhing szindróma (R. Koster és mtsai, Fed. Proc., 18, 412, 1959) 18-21 g-os vegyes ivarú CFPL:LATI egereket az A anyag különböző dózisaival kezelünk orálisan, majd 30 perc múlva 0,6 %-os ecetsavat adunk intraperitoneálisan 0,3 ml/állat volumenben. Az opisthotónusok számát 3x10 percig regisztráljuk, majd a csoportok átlagértéket a kontroll csoport átlagához hasonlítjuk. Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
