199834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo(2,3-a)kinolizin-származék és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199834 B 2 III. táblázat Vegyület Dózis mg/kg Opisthotónusok száma %-a % n kontroll — 37,8 s 5,2 100 -5 A 15 29,5 s 4,1 78 -22 5 kontroll-32,4 = 7,1 100 -5 A 30 0,2 3 0,20 1 -99 5 ED50 (mg/kg) 20,5 (14,5-29,6) Rövidítések: n = állatszám p.o.: orális A fentiekből látható, hogy az A vegyület orálisan adva a kísérleti állatoknak metrazollal való kezelés előtt, nagymértékben képes kivédeni a metrazol hatásaként jelentkező perzisztáló klónusos görcsöket, ugyanakkor jelentős antihypoxiás hatást mutat, azaz a test szöveteinek és szerveinek hypoxia tűrőképességét már kis dózisban jelentősen fokozza. Meglepő módon a fenti hatások mellett igen erős analgetikus hatással is rendelkezik. A találmány szerinti eljárással előállított új I képletű vegyület farmakológiai "hatása a gyógyászatban előnyösen alkalmazható, elsősorban a betegek antikonvulzív, analgetikus és antihypoxiás kezelésére. Az adagolás módját és napi dózisát a beteg állapota, neme, kora, testsúlya, és egyéb tényezők Figyelembevételével célszerűen a kezelőorvos állapítja meg. Az új I képletű hatóanyagot, illetve gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olívaolaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa Racém cisz 1 -(hidroxi-etil)-1 -etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin előállítása 2,00 g (6,40 mmol) racém cisz l-(karboxi-metil)- 1 -etil- 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a)kinolizin 200 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 2,0 ml (14,3 mmol) trietil-amint és 2,0 ml (20,9 mmol) klór-hangyasav-etilésztert (etil-klór-formiátot) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, ezután a szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet 4,0 g (105,6 mmol) nátrium-bór-hidrid (nátrium/tetrahidro-borát(III)/) 40 ml vízzel készült oldatához adjuk 0-5 °C hőmérsékleten. Az oldatot még 80 percig keverjük, majd ecetsavval pH=6 érték eléréséig savanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot nátrium-hidrogén-karbonát 5 %-os vizes oldatával kezeljük, ezután diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szántjuk, majd bepároljuk. A maradék olajos anyagot metanolból kristályosítjuk. 0,82 g (42,9 %) fehér színű, por alakú cím szerinti vegyületet kapunk. O. p.: 176-179 "C. Az anyalúgot betöményítjük, és további 0,32 g ( 17 %) cím szerinti vegyületet kapunk. O. p.: 176-179 °C. 2. példa (+) 1 a-(hidroxi-etil)-1 ß-etil-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin előállítása. Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként azonban (+)la-(karboxi-metil)-1 ß-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizint alkalmazunk. A kapott cím szerinti termék olvadáspontja: 180- 182 "C. [a]D20 = +131" (c=l, diklór-metán) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. ) Eljárás az (I) képletű racém vagy optikailag aktív cisz 1- (hidroxi-etil)-1-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro- indolo[2,3-a]kinolizin előállítása, azzal jellemezve, hogy valamely (II) képletű racém vagy optikailag aktív cisz vegyületet klór-hangyasav-alkilészterrel reagáltatunk éter vagy gyűrűs éter oldószerben, savmegkötő szer jelenlétében, majd komplex fémhidriddel redukáljuk. 2. ) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy klór- hangyásav-alkilészterként alacsony szénatomszámú származékot, előnyösen (klór-hangyasav-etilésztert) használunk. 3. ) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy komplex fémhidridként nátrium-bór-hidridet használunk. 4. ) Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) képletű vegyületet a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
