199833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 HU 199833 B 2 mennyiségű (VIO) általános képletű oxi-alkilhalogeniddel reagáltatjuk, ahol az általános képletben R2 és n jelentése a fent megadott és X jelentése klóratom vagy bnSmatom. A reakciót általában a reakcióban inert szerves oldószerben, előnyösen lényegében vízmentes körülmények között legalább egy mólekvivalens megfelelő bázis jelenlétében hajtjuk végre. Különösen előnyös ha aceton oldószert és kálium-karbonát bázist alkalmazunk, valamint az elegyhez 3 vagy több ekvivalens nátrium-jodidot adunk, amenynyiben ez kívánatos a reakció elősegítéséhez. Megjegyzendő az alkalmazott szokásos bázis mennyiségének elegendőnek kell lenni ahhoz, hogy semlegesítse a reakcióban felszabaduló hidrogénhalogenidet. A (VIII) általános képletű reagens feleslegben történő alkalmazása a reakció szempontjából nem döntő befolyású, de előnyösen feleslegben alkalmazzuk, hogy a reakció teljes végbemenetelét megfelelő időn belül biztosítsuk. A reakció sebessége nagyban függ az X atom minőségétől (például Cl esetében nagyobb mint Br esetében) valamint bizonyos mértékig függ a (IX) általános képletű csoport minőségétől is (ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy korábban megadott szerves csoport). A reakciót általában körülbelül 50 'C-100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, és körülbelül 24 óra - 125 óra időtartamig végezzük. Amennyiben oldószerként acetont, bázisként pedig káliumkarbonátot alkalmazunk, az aceton visszfolyatás melletti forralás hőmérséklete különösen előnyösen alkalmazható reakcióhőmérséklet. A reakció megfelelően követhető vékonyrétegkromatográfiás analízis segítségével és így meghatározható a reakció befejezéséhez szükséges idő valamint elkerülhető a felesleges hevítése és túlzott reagáltatás ezzel a melléktermékek keletkezése. A találmány szerinti új enol-oxialkiléterek előállításához szükséges kiindulási anyagok valamennyien ismert vegyületek. Például a 4-hidroxi-2-metil-N-(2- piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3- karboxamid-1,1 -dioxidot a 3,591,584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban valamint J.G.Lombardino és munkatársai a Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 16, p. 493 (1973) közleményükben leírták, ahol ezek előállítását is közölték könnyen rendelkezésre álló szerves alapanyagokból kiindulva. A találmány szerinti eljárással előállított oxicam prodrogok igen előnyösen alkalmazhatók gyulladásellenes szerként gyógyászatban. Például a jellemző és előnyös találmány szerinti eljárással előállított 4-(3-hidroxi-propiloxi)-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l- dioxid a standard karragén indukált patkány láb ödéma esetében [C.A. Winter és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., VoL 111., p. 544 (1962)] hatásos gyulladásgátló, amely a tesztvizsgálatban a duzzadás 47 %-os inhibiálását okozza 32 mg/kg dózis orális adagolása esetében. A leírt származékok még további előnyökkel is rendelkeznek. Például jelentősen kisebb gyomorfekélyt előidéző hatással rendelkeznek, mint az alap oxicam vegyületek. Ennek az az oka, hogy a gasztrointesztinális (bélrendszeri) abszorpció után a találmány szerinti vegyületek in vivo hidrolizálnak a megfelelő alap gyulladásellenes hatású oxicam vegyületekké. Mivel a jelen vegyületek egyáltalán nem savas karakterűek, az emésztőrendszer érintkezése az alap savas oxicam vegyületekkel minimálisra csökkent. A találmány szerinti eljárással előállított oxicam prodrogok őrá is, parenterális vagy helyi úton adagolhatók. A vegyületeket általában körülbelül 5,0 mg - 1000 mg/nap dózisban adagoljuk, azonban a dózis a kezelt beteg súlyától, állapotától és adagolás módjától függően változhat. A dózis szerint előnyösen körül 0,08 mg-16 mg/kg testsúly/nap érték. A dózisban változás lehet az adott vegyületre adott egyéni reakció függvényében valamint az alkalmazott gyógyszerészeti formált alaktól és az alkalmazás időtartamától valamint az egyes dózisok között eltelt időtől függően is. Egyes esetekben az itt megadott alsó dózisszint alatti dózis még túlzottan sok is lehet, más esetekben pedig még a megadottnál is nagyobb dózist lehet alkalmazni káros mellékhatás nélkül azzal a feltétellel, hogy az ilyen nagy dózist a nap folyamán több részletben kisebb adagokra osztva adagoljuk. A találmány szerinti oxicam prodrogokat önmagukban vagy gyógyszerészeti hordozoanyagokkal kombinálva a fent megadott három út egyikén adagolhatjuk. Részletesebben a találmány szerinti vegyületeket számos dózis formában adagolhatjuk és például különféle gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal kombinálhatok és tabletta, kapszula, pasztilla, pirula, kemény cukor, por, spray, krém, kenet, kúp, gél, paszta, öblítőszer, kenőcs, vizes szuszpenzió, injektálható oldat, elixir, szirup és hasonló formált alak készíthető belőle. Az alkalmazott hordozóanyagok lehetnek szilárd hígító vagy töltőanyagok, steril vizes közegek és különféle nem toxikus szerves oldószerek, stb. Az orális úton adagolt formált alakok ezenkívül ízesítő és/vagy édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyisége olyan dózis formában van jelen, amelyben az aktív hatóanyag tartalom körülbelül 0,5 - 90 súly % közötti. Az orális adagolásban alkalmazható tabletta formált alak különféle hordozóanyagokat például mikrokristályos cellulózt, nátrium-citrátot, kálciumkarbonátot, dikálciumfoszfátot és glicint, valamint különféle dezintegráló szereket mint például keményítőt, előnyösen búzakeményítőt, burgonya keményítőt vagy tápióka keményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat tartalmazhatnak. Ezek a formált alakok továbbá granuláláshoz szükséges kötőanyagokat, például polivinil-pirrolidont, szukrózt, zselatint és akáciát is tartalmazhatnak. A tabletta formált alakban alkalmazhatunk még kenőanyagokat mint például magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is. Hasonló szilárdformált alakok alkalmazhatók továbbá kapszulák (zselatin) töltőanyagként is; az előnyös kapszula formált alakok laktózt vagy tejcukrot valamint nagy molekulasúlyú polietilén-glikolokat is tartalmaznak. Amennyiben vizes szuszpenzió és/vagy elixir formált alakot alkalmazunk orális adagolásra, az aktív hatóanyagot különféle édesítő vagy ízesítő anyagokkal, színezőanyagokkal vagy festékkel és kívánt esetben emulzifikáló és/vagy szuszpendáló szerekkel továbbá higítóanyagokkal mint például vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel és hasonlókkal elegyíthetjük. A parenterális adagolásra alkalmazott oxicam prodrogok oldatait szezámolajban vagy mogyoróolajban vagy vizes propilén-glikolban készítjük el. A vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
