199833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 HU 199833 B 2 oldatokat megfelelően pufferolni kell (pH 8) amenynyiben ez szükséges és a folyadékot izotóniássá kell alakítani. A vizes formált oldatok alkalmasak intravénás injekció céljára. Az olajos oldatok Ízületben adott, intramuszkuláris és szubkután injekció céljára alkalmazhatók. Ezen túlmenően lehetséges a fenti oxicam étereket helyileg alkalmazni amennyiben a bór vagy szem gyulladásos megbetegedését kezelik és ez az alkalmazás előnyösen krém, gél, paszta, kenet, oldat és hasonló formált alakban történhet, a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelőén. A találmány szerinti vegyületek gyulladásellenes aktivitását a fent idézett standard kanagén indukált patkány lábödéma tesztvizsgálattal határozzuk meg. Ebben a vizsgálatban a gyulladásellenes hatást albino patkányok (150 - 190 g súlyúak) hátsó lábában létrehozott ödéma inhibiálási százaléka alapján határoztuk meg. Az ödémát talp alá adott karragén injekcióval idéztük elő. A karragént a hatóanyag orális adagolása után egy órával - amelyet vizes oldat formában adagolunk - 1 %-os vizes szuszpenzió (0,05 ml ) formában injektáltunk az állatokba. Az ödéma kialakulását az injekciózott mancs térfogatnövekedésével mértük három órával a karragén injekció beadása után. A térfogatnövekedés a karragén injekció beadása után egyedi válasz az egyes kezelt egyedeknél. A vegyületeket akkor tekintettük aktívnak, ha a hatóanyaggal kezelt állatok (6 patkány csoportonként) és a csak hordozóanyaggal kezelt kontrol állatok jelentős válasz különbséget mutattak például a szokásosan alkalmazott fenilbutazon 33 mg/kg orális dózis alkalmazásakor tapasztalt hatással összehasonlítva. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A. Előállítás 9,38 ml (0,104 mól) 3-bróm-propanol 25 ml benzolban készült erősen kevert oldatához 8 ml (0,104 mól) metil-klór-formiát 25 ml benzolban készült oldatát csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük jeges/vizes fürdő segítségével és 8,3 ml (0,104 mól) piridin 25 ml benzolban készült oldatát adagoljuk lassú ütemben az elegyhez. A kapott reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 1 óráig 0 'C-on, majd 4 óráig szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 100 ml étert adunk és a kivált piridinium hidrokloridot az elegyből leszűrjük. A szűrletet kétszer 3n sósavval és egyszer telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 15,0 g (73 %) (3-bróm-propil)-metil-karbonátot kapunk. Színtelen folyadék; magmágneses rezonancia spektroszkópiás vizsgálat alapján a kívánt szerkezetű. B. Előállítás 18,0 ml (0,20 mól) 3-bróm-propanol 25 ml benzolban készült kevert oldatát 0 'C-ra hűtjük külső jeges fürdő segítségével, majd 19,1 ml (0,20 mól) etil-klór-formiát 25 ml benzolban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyhez ezután 19,1 ml (0,20 mól) piridint csepegtetünk és a kapott fehér szuszpenziót nitrogén atmoszférában 1 óráig 0 'C-on majd 6 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kívánt piridinium hidrokloridot leszűrjük, a szerves szűrletet kétszer 50 ml 3n sósavval, majd egyszer 50 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium- szulfáton megszárítjuk, a szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott színtelen folyadék maradékot éjjelen át nagyvákuumban keverjük (körülbelül 16 óráig) és 33,8 g (80 %) (3-bróm-propil)-etil-karbonátot kapunk. Színtelen folyadék, amelynek szerkezetét tömegspektrum, magmágneses rezonancia spektrum és infravörös spektrum segítségével igazoljuk. C. Előállítás 3.0 g (0,019 mól) 4-bróm-butanol 25 ml benzolban készült kevert oldatához 1,82 ml (0,019 mól) etilklór-formiát 25 ml benzolban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet jeges fürdővel 0 'C-ra hűtjük és 1,56 ml (0,019 mól) piridin 25 ml benzolban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott sárga szuszpenziót nitrogén atmoszférában 1 óráig 0 'C-on, majd 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml étert adunk hozzá és a kívánt piridinium hidrokloridot leszűrjük. A szerves szűrletet kétszer 3n sósavval, egyszer telített sőoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 3,38 g (79 %) (4-bróm-butil)-etil-karbonátot kapunk; világos, színtelen folyadék. A termék szerkezetét magmágneses rezonancia spektrum és infravörös spektrum alapján igazoljuk. D. Előállítás 9,38 ml (0,104 mól) 3-bróm-propanol 25 ml benzolban készült kevert oldatát jeges fiirdő segítségével 0 'C-ra hűtjük, majd 20 g (0,104 mól) oktil-klórformiát 25 ml benzolban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A beadagolás befejezése után 8,3 ml (0,104 mól) piridint csepegtetünk az elegyhez és azt nitrogén atmoszférában 30 percig 0 'C-on, majd 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml dietilétert adunk és a kivált piridiniumhidroklorid csapadékot leszűrjük. A szerves szűrletet kétszer 3n sósavval és egyszer telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk és a szárítószer leszűrése után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 26,31 g (86 %) (3-bróm-propil)-oktil-karbonátot kapunk. Színtelen folyadék, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia spektruma és infravörös spektruma alapján igazoljuk. 1. példa 3.0 g (0,0096 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)- 2H-1,2- benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid (amelyet a 3,591,584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárása szerint állítunk elő), 2,60 g (0,0272 mól) 3-bióm-l -propanol és 2,50 g (0,018 mól) kálium-karbonát 40 ml acetonban készült elegyét nitrogén atmoszférában 3 napig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk s félszilárd maradékot kapunk, amelyet diklór-metán/víz elegyben oldunk. A szerves fázist elválasztjuk és egyszer vízzel, majd egyszer telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium- szulfáton megszárítjuk és a szárítószert leszűr5 10 15 20 25 30 35 40 45' 50 55 60 65 4
