199829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-piridinszármazékok és savaddíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199829 B 2 Példa Szerkezet Olvadáspont száma 3 4 (L) 173-175 ’C (maleinsav só) (1:1) 225-226,5 °C 5. példa 4- {N-[(2-oxo-1 -pirrolidinil)-acetil]-glicil-glicil-aminoj-piridin előállítása. 9,01 g N-[(2-oxo-l-pirrolidinil)-acetil]-glicint feloldunk 160 ml DMF-ban, és az oldatot -13 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 15 ml DMF-ban oldott 10,32 g diciklohexil-karbodiimidet -13 és -10 "C közötti hőmérsékleten. Az elegyet -10 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, -10 és -8 ”C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 4,53 g 4- (glicil-amino)-piridint, majd tovább keverjük -10 és -5 “C közötti hőmérsékleten két órán át. Ezután 200 ml metanolt adunk az elegyhez, amelynek hőmérsékletét eközben -5 és 0 °C között tartjuk. A reakcióelegyet állni hagyjuk úgy, hogy annak hőmérséklete két óra alatt szobahőmérsékletre emelkedjék, majd a metanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, és a kivált kristályokat kiszűrjük. A kristályokat 20 ml metanol és 100 ml víz elegyével extraháljuk, a nem oldódó anyagot kiszűrjük, a szűrletet mintegy 15 ml-re bepároljuk, a maradékhoz 150 ml etanolt adunk, és így ismét bepároljuk mintegy 30 ml-re, a maradékot állni hagyjuk, majd kiszűrünk 8,1 g nyerskristályt. Ezt feloldjuk 20 ml víz és 200 ml etanol elegyében melegítés közben, és a kapott oldatot mintegy 40 ml-re bepároljuk, állni hagyjuk, és a kivált kristályokat kiszűrjük; így 6,14 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 250 és 253 °C közötti. R-2, példa Az 5. példában kiindulási anyagként használt N[(2-oxo-l- pirrolidinil)-acetil]-glicin előállítása. 55 g (2-oxo-l-pirrolidinil)-ecetsavat feloldunk 1 2. 20 liter DMF-ban, és hozzáadunk 39,3 g trietil-amint. Az oldatot -8 °C-ra hűtjük, és -8 és -1 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 55,1 g izobutil- klór-formiátot, majd a reakcióelegyet -7 és 0 "C közötti hőmérsékleten tíz percig keverjük. 50,7 g glicin-me- 25 tilészter- hidrogén-kloridot adunk hozzá -7 és -4 *C közötti hőmérsékleten, és a keverést -8 és -4 “C közötti hőmérsékleten hat percig folytatjuk. Ezután -8 és -3 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 40,8 g trietil-amint, és a reakcióelegyet állni hagyjuk úgy, 30 hogy hőmérséklete két óra alatt szobahőmérsékletre emelkedjék, majd kiszűrjük a trietil-amin-hidrogénkloridot, és csökkentett nyomáson kidesztilláljuk a DMF-t. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk (1200 g szilikagél; eluens: kloroform 35 és 1-3 %-nyi metanol elegye); így olajos anyagként 70,5 g N-[(2- oxo-l-pirrolidinil)-acetil]-glicin-metilésztert kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 120 ml metanolban, hozzáadunk 150 ml metanolban oldott 21,7 g kálium-hidroxidot, és az elegyet szobahőmér- 40 sékleten öt órán át reagáltatjuk, majd hozzáadunk 40 g ecetsavat. Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, és a maradékot szilikagéles oszlopon kromatografálva tisztítjuk (1 kg szilikagél; eluens: kloroform, 5-*20 térfogat%-nyi metanol és 1 térfogat% 45 hangyasav elegye), és tetrahidrofuránból kristályosítjuk; így 57,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 153 és 155 'C közötti. 6-9. példák 50 A 2. táblázatban szereplő vegyületeket az 5. példában leírt módon állítjuk elő. Példa Szerkezet Olvadáspont száma ÇH3 CH2-C-N-CH2-C-N-CH-C-N// 'n Il H H H // H W o o o 237-241 -C (L) 4
