199827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-pirrolil)-piridin-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199827 B

2

közötti mennyiségű. Ezeknél a készítményeknél is a hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy elegendő mennyiségű hatóanyag jusson a szervezetbe beadáskor. Előnyösen ezek a készítmények dózisegységenként 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon túlmenően tartalmazhatnak steril higítószert, például injektálásra alkalmas vizet, fiziológiás sóoldatot, úgynevezett fixált olajokat, poli(etilén-glikol)-okat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószert; antibakterális ágenseket, például benzil- alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátizálószereket, például etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat és tonicités beállítására alkalmas szereket, például nátriumkloridot vagy dextrózt. A többszörös parenterális dózist tartalmazó fiolákat készíthetjük üvegből vagy műanyagból.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre példaképpen a következőket nevezhetjük meg:

N-( 1 H-pirrol-1 -il)-4-piridin-amin;

N-metil-N-(l H-pirrol-l-il)-3-nitro-4-piridin-amin;

3- nitro-N-( 1 H-pirrol-1 -il)4-piridin-amin;

N-(4-piridinil)-N-(l H-pirrol-l-il)-N’-metil-karbamid;

N-(4-piridinil)-N-(lH-pirrol-l-il)-karbaminsav--etilészter;

N-(4-pridinil)-N-(lH-pirrol-l-il)-propánamid;

N-(4—piridinil)-N-( 1 H-pirrol-1 -il)-linolamid;

3,4-dimetoxi-N-(4-piridinil)-N-(lH-pirrol-l-il)--fenil-acetamid;

N-(2-klór-1 H-pirrol-1 -il)-N-(4-piridinil)-3,4-dimet oxi-fenil-acetamid;

N-metil-N-(l H-pirrol-l-il)-4-piridin-amin;

N-etil-N-( 1 H-pirrol-1 -il)-4-piridin-amin;

N-(2-klór-l H-pirrol- l-il)-N-metil-4-piridin-amin;

N-(2-klór-l H-pirrol- l-il)-N-(4-pridinil)-karbamins av-etilészter;

N-(2-klór-1 H-pirrol-1 -il)-N-etil-4-piridin-amin;

l-(N-metil-N-(3-nitro-4-piridnil)amino)-pirrol-3--karbaldehid;

l-N-metil-N-(4-piridinil)-amino)-pirrol-3--karbaldehid;

1- (N-metil-N-(4-piridnil)-amino)-pirrol-2- -karbaldehid;

a-metil-1 -(N-(4-piridinil)-N-metil-amino)-1H-pirrol-2-metanol;

N-(2-klór-1 H-pirrol-1 -il)-4-piridin-amin)

4- (N-( 1 H-pirrol-1 -il)-amino)-3-piridin-amin;

4-(N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-amino)-3-piridin-amin;

N- {4-[N-( 1 H-pirrol-1 -il)-N-metil-amino]-piridin-3-il)-formamid;

2- (butil)-N-metil-N-( 1 H-pirrol- l-il)-4-piridin-amin;

N-(2-klór-1 H-pirrol-1 -il)-N-(4-piridil)-linolamid;

N-propil-N-(l H-pirrol-l-il)-4-piridin-amin;

a-etil-1 -(N-(4-piridinil)-N-metil-amino)-1H-pirrol-2-metanol;

a-propil-1 -(N-(4-piridinil)-N-metil-amino)-1H-pirrol-2-metanol;

N-(4-nitro-fenil)-N-( 1 H-pirrol-l-il)-4-piridin-amin;

N-fenil-metil-N-( 1 H-pirrol-1 -il)-4-piridin-amin;

l-(N-etil-N-(4-piridinil)-amino)-pirrol-2--karbaldehid;

l-(N-etil-N-(4-piridinil)-amino)-pirrol-3--karbaldehid;

1 -(N-metil-N-(4-piridinil)-amino)-1 H-pirrol-2- -metanol;

N-(2-metoxi-metil-1 H-pirrol-1 -il)-N-metil-4- -piridin-amin; és

N-(2-formil-1 H-pirrol- l-il)-N-(2,3,5,6-tetraklór-4-piridinil)- karbaminsav-etilészter.

A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa

N-(lH-pirrol-l-il)-4-piridin-amin

15 g 4-klór-piridin és 18 g N-amino-pirrol 225 ml diglimmel készült oldatát 150 °C-on 1 órán át keverjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és nátriumkarbonáttal meglugosítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a kapott szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott olajat nagynyomású folyadékkromatografálással (a következőkben ezt a módszert rövidítve HP név alatt említjük) tisztítjuk, szilikagélt és etil-acetátot használva. így 12 g mennyiségben 150 'C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ebből a csapadékból 5 g-ot benzolból kétszer átkristályosítunk, amikoris 2,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 153-154 ”C olvadáspontú kristályait kapjuk.

Elemzési eredmények a C9H9N3 képlet alapján:

számított: C=67,90%, H=5,70%, N=26,40%;

talált: C=67,53%, H=5,81%, N=26,18%.

2. példa

N-Metil-N-(IH-pirrol-I-il)-3-nitro-4-piridin-amin-liidroklorid

8.8 g N-metil-amino-pirrol és 14,5 g 4-klór-3-nitro-piridin 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 17 órán át keverjük, majd ezt követően hozzáadjuk nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatához. Az ekkor kapott elegyet dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel háromszor mossuk és nátrium-klorid-oldattal (telített) végzett mosás után vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az ekkor kapott szerves fázist bepárolva 19,4 g mennyiségben csapadékot kapunk, amelyet hexánnal eldörzsölünk. Az ekkor kiszűrhető csapadék mennyisége

15,6 g és olvadáspontja 91-99 'C.

Ebből az anyagból 5 g-nyi mennyiséget hidroklorid sóvá alakítunk dietil-éteres sósavoldattal végzett kezelés útján. Ekkor 5,6 g mennyiségű csapadékot kapunk, amely 165 °C körül sötétedni kezd, majd 234—238 °C-on olvad. Ezt azután még izopropanol és metanol 3:1 térfogatarányú elegyéből kétszer átkristályosítjuk, amikor 3,4 g mennyiségben olyan csapadékot kapunk, amely 210 ’C körül sötétedni kezd, majd 235-236 °C-on megolvad bomlás közben.

Elemzési eredmények a C[9HioN402xHC1 képlet alapján:

számított: C=47,16%, H=4,35%, N=22,00%;

talált: C=47,07%, H=4,19%, N=22,09%.

3. példa

3-nitro-N-( JH-pirrol-I-il)-4-piridin-amin-hidroklorid

5.8 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurán 100 ml jégecet5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6