199827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-pirrolil)-piridin-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199827 B 2 tel készült oldatát olajfürdőn 110 °C hőmérsékletre melegítjük, majd lassan hozzáadjuk 5,6 g 4-hidrazino-3-nitro-piridin 300 ml jégecettel készült oldatát. Az ekkor kapott elegyet további 0,5 órán át hevítjük, majd csapadékká bepároljuk és a csapadékot vizes nátrium-karbonát-oldattal felvesszük. Az ekkor kapott oldatot dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szántjuk. Ezt követően bepárlást végzünk. A kapott csapadékot flash-kromatografálásnak vetjük alá dietil- éter és hexán elegyével, majd az így kapott 3,1 g mennyiségű csapadékot (olvadáspontja 138-143 °C) hidroklorid sóvá alakítjuk dietil-éterben. Ekkor 3,1 g mennyiségben olyan csapadékot kapunk, amely 228-232 ”C-on olvad meg bomlás közben. Ezt azután izopropanol és metanol 5:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 2,2 g mennyiségben 235- 238 °C olvadáspontú (bomlik) csapadékot kapunk. Elemzési eredmények a C9H8N4O2XHCI képlet alaján: számított: 044,92%, H=3,77%, 023,28%; talált: C=44,54%, H=3,73%, N=23,06%. 4. példa N-(4-Piridinil)-N-( l H-pirrol-1 -il)-N’ -metil-karbamid 4 g N-(lH-pirrol-l-il)-4-piridin-amin és 1,6 g metil-izocianát 125 ml benzollal készült oldatát 50 °C-on két órán át keverjük, majd lehűtjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 6 g csapadékot HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal. Ekkor 5 g mennyiségben 156-160 "C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ezt azután benzolból kétszer átkristályosítva 2,6 g mennyiségben 162-163 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C11H12N4O képlet alapján: számított: 061,09%, H=5,59%, N=25,91%; talált: 061,19%, H=5,67%, N=25,89%. 5. példa N-(4-Piridinilj-N-( J H -pírról-1 -il )-karbaminsav-etilészter 9 g N-(lH-pirrol-l-il)-4-piridin-amin és 15 g nátrium-hidrogén- karbonát 350 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 6,7 g klór-hangyasav-etilészter 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 20 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyet vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 12 g olajat HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. Az ekkor kapott 10 g csapadékot petroléterből átkristályosítva 54-56 °C olvadáspontú, hosszúkás tűkristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C12H13N3O2 képlet alapján: számított: C=62,32%, H=5,67%, N=18,17%, talált: C=62,07%, H=5,56%, N= 18,32%. 6. példa N-(4-Piridinil)-N-( l H-pirrol-1 -il)-propion-amid 2,9 g N-(lH-pirrol-l-il)-4-piridin-amin és 5 g nátrium-hidrogén- karbonát 100 ml diklót-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,9 g propionil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 20 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyet vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 4,5 g csapadékot HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen 15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal. Az ekkor kapott 3,3 g csapadékot Kugelrohr- berendezésen desztilláljuk, amikor 2,9 g mennyiségben 80-82 ”C olvadáspontú, illetve 130-135 °C forráspontú (0,133 mbar nyomáson) kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C12H13N3O képlet alapján: számított: C=66,95%, H=6,09%, N= 19,53%; talált: C=66,98%, H=6,33%, N= 19,49%. 7. példa N-(4-Piridinil)-N-(l H-pirrol-1 -il)-linolamid 1 g linolsav és 5 g tionil-klorid 25 ml benzollal készült oldatát 80 °C-on 4 órán át keverjük, majd lehűtjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 8 g olajat (amely nem más, mint a linolsav-klorid) 200 ml diklór-metánban oldjuk 7 g nátrium-hidrogén-karbonáttal együtt, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 4 g N-(lH-pirrol- l-il)-4-piridin-amint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 11 g olajat HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen 7 térfogat% etilacetátot tartalmazó diklór-metánnal. Az ekkor kapott 8,3 g olajat aluminium-oxidon oszlopkromatografáiásnak vetjük alá, eluálószerként dietil-étert használva. Ekkor 5,1 g mennyiségben olajat kapunk. IR-spektruma az 1. ábrán látható. Elemzési eredmények a C27H39N3O képlet alapján: számított. C=76,91%, H=9,32%, N=9,97%; talált: C=76,78%, H=9,41%, N=9,75. 8. példa 3,4-Dimetoxi-N-(4-piridinil)-N-l H-pirrol-1-il)-fenil-acetamid- hidroklorid 10 g 3.4-dimetoxi-fenil-ecetsav 75 ml benzollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 12 g tionil-kloridot, majd az ekkor kapott oldatot 80 °C-on 3 órán át keverjük, és ezután lehűtjük, majd bepároljuk, 10,5 g mennyiségben olajat kapva. Az így kapott savkloridból 5 g 150 ml diklórmetánnal készült és 5 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó oldatához 3 g N-(1H- pírról-l-il)-4-piridin-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 6,5 g olajat HPLC segítségével tisztítjuk, szilikagélen 20 térfogat% etil- acetátot tartalmazó diklór-metánnal. így a kívánt terméket kapjuk 4,1 g mennyiségben 98-99 °C olvadáspontú csapadék formájában. Ezt a csapadékot feloldjuk 25 ml meleg izopropanolban, majd a kapott oldatot szűrjük és dietil-éteres sósavoldat adagolása útján megsavanyítjuk. A lehűtéskor kivált kristályokat kiszűrjük, majd szárítjuk, így 4,2 g mennyiségben a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
