199827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-pirrolil)-piridin-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199827 B 2 N-(2-klór-1 H-pirrol-l-il)-N-etil-4--piridin-amin 3,34xl0'5 5,4x10'6 6,2 Pilocarpine l,72xl0'6 (referenciavegyület) 5,80xl0"6 3,4 A találmány szerinti vegyületeknek a kolinergikusan hiányos memória helyreállításában kifejtett hatása demonstrálható továbbá az úgynevezett sötétségbeli elhárítási tesztben („Dark Avoidance Assay”), mely tesztben általában hatásosabbak szélesebb dózistartományban, mint az eddig ismert vegyületek, ami egyértelmű terápiás előnyt jelent. A tesztet a Science, 209, 301 (1980) szakirodalmi helyen ismertetik. Sötétségbeli elhárítási teszt Ebben a tesztben egereknek azt a képességét vizsgáljuk, hogy képesek-e emlékezni 24 órás időszakban kellemetlen élményre. Egeret helyezünk el sötét részt tartalmazó kamrában: erős izzófény hajtja az állatot a sötét részbe, ahol elektromos sokkot kap a padlón lévő fémlemez útján. Az állatot ezután eltávolítjuk a kísérleti berendezésből és 24 órával később megvizsgáljuk, hogy képes-e emlékezni az elektromos sokkra. Ha antikolinergikus hatású, ismert módon memóriarontó scopolamine-t adagolunk, mielőtt az állatot a kísérlet megkezdésekor a kísérleti berendezésbe helyeznénk, az állat visszamegy a sötét részbe röviddel azután, hogy 24 órával később a kísérleti kamrába helyezzük. A scopolamine ezt a hatást blokkolja egy aktív kísérleti vegyület, miáltal megnő az az időintervallum, amíg a kísérleti állat a sötét részbe megy át. A kísérleti vegyületre az eredményt azoknak az állatoknak a százalékában fejezzük ki, amelyeknél a scopolamine hatása gátolt, amit a kísérleti kamrába való helyezés és a sötét részbe való átmenés közötti időtartam megnövekedése bizonyít. Hatóanyag Dózis A scopolamine által kiváltott (mg/testtömeg/kg) memóiaromlástól megszabadított állatok %-a N-( 1 H-Pirrol-1 -il)-4-piridin-amin N-metil-N-( 1 H-pirrol-1 -il)-0,63 21-4-piridin-amin 1 -(N-metil-N-(4-piridinil))-2,5 43-amino-pirrol-2-karboxaldehid N-(2-( 1 -hidroxi-etil)-1H-1,25 60 -pirrol-lil)-N-metil-4-pridin-amin N-(2-klór-1 H-pirrol-1 -il)-N-5,0 19-etil-4-piridin-amin 2,5 33 Pilocarpine (referenciavegyület) 5 23 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhány antidepresszáns hatású is, amely hatás különösen előnyös az Alzeheimer-kórban szenvedő betegek esetében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek továbbá általában kevésbé toxikusak, mint az eddig ismert vegyületek, például a tacrine és a physostigmine, miáltal még inkább előnyös terápiás alkalmazásuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények tetszőleges formájuak lehetnek, így orális beadásra például kapszulákat vagy tablettákat, parenterális beadásra például steril oldatokat vagy szuszpenziókat és egyes esetekben intravénás beadásra steril oldatokat használhatunk. Bár maguk is hatásosak, a szabad bázis formájú végtermékeket célszerű gyógyászatiig elfogatható savaddíciós sóvá alakítani és ilyen formábán gyógyászati készítményben hasznosítani, illetve beadni a stabilitás, a kristályosítás könnyűsége és a megnövelt oldékonyság figyelembe vételével. A gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók előállításához használható savak közé tartoznak szervetlen savak, például a hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és a perklórsav, továbbá szerves savak, például a borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav és az oxálsav. Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagon kívül közömbös higítóanyagot vagy emészthető hordozóanyagot tartalmazhatnak, illetve zselatinkapszulákba lehetnek zárva vagy tablettákká lehetnek sajtolva. Az orális beadás céljából a hatóanyagok különböző segédanyagokkal például tablettákká, kapszulákká, pilulákká, elixirekké, szuszpenziókká, szirupokká, ostyás készítményekké vagy rágógumikká alakíthatók. Ezek a készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag konkrét mennyisége az adott készítmény konkrét formájától függ és például célszerűen 4 tömeg% és 70 tömeg% között változhat dózisegységenként. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyiségét értelemszerűen úgy választjuk meg, hogy a megfelelő mennyiség jusson a beadáskor a szervezetbe. Előnyösek azok az orálisan beadható készítmények, amelyek dózisegységenként 1-300 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták, pilulák és kapszulák segédanyagként tartalmazhatnak például kötőanyagot, így például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint; gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szert, például alginsavat, Primogélt vagy kukoricakeményítőt; csusztatóanyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; síkosító anyagot, például kolloid sziliciumdioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint vagy ízesítőszert, például metil- szalicilátot vagy menta- vagy narancsízanyagot. Ha dózisegységként kapszulát használunk, a felsorolt típusú segédanyagokon túlmenően tartalmazhat folyékony hodrozóanyagot, például zsírolajat. Más dózisegységek tartalmazhatnak különböző olyan további anyagokat, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például bevonatot alkotnak. így tehát például a tabletták vagy pilulák be lehetnek vonva cukorral, sellakkal vagy más emészthető bevonóanyaggal. A szirupok a hatóanyag mellett édesítőszerként például szacharózt, továbbá konzerválószereket, színezékeket és ízesítőszereket tartalmazhatnak. A különböző gyógyászati készítmények előállításához használt anyagoknak gyógyászatilag tisztának és nem mérgezőnek kell lennie a felhasznált mennyiségekben. Parenterális gyógyászati beadás céljából a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat oldattá vagy szuszpenzióvá dolgozzuk fel. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége legalább 0,1 tömeg%, célszerűen 4 tömeg% és 70 tömeg% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
