199827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-pirrolil)-piridin-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199827 B 2 a korábban megadott - előállítására a 14. reakcióvázlatban bemutatott módon a leírásban ismertett reakciólépések közül egy vagy több felhasználásával előállított valamely (XXI) általános képlett! vegyületet hidrogéngázzal redukáljuk alkalmas katalizátor, például szénhordozós palládium jelenlétében. A hidrogénezést jellegzetesen alkalmas oldószerben, például etil-acetátban, izopropanolban, etanolban vagy metanolban szobahőmérsékleten hajtjuk végre. O. lépés Miként a 15. reakció vázlatban bemutatjuk, az előző lépések alternatívájaként a (IVa) általános képletű vegyületek a (X) általános képletű vegyületek hidrolizálásával is előállíthatok. (Bár fölöslegesnek látszik, mégis hangsúlyozzuk, hogy az O. lépés célja nem a korábban ismertetett F. lépés megfordítása az F. lépés kiindulási anyagának visszanyerésére.) Az O. lépést hasznosíthatjuk például akkor, ha a (IVa) általános képletű vegyületben R3 jelentését hidrogénatomról 2-klóratomra kívánjuk változtatni. E célból a (IVa) általános képletű vegyület aminocsoportjának hidrogénatomját az F. lépés segítségével etoxi- karbonilcsoporttal helyettesítjük, ezután az I. lépés segítségével a pirrolgyűrű 2-helyzetében klóratomot viszünk be és végül az ekkor kapott terméket az O. lépés segítségével hidrolízisnek vetjük alá. Ezt a műveletsort tulajdonképpen ahelyett végezzük, hogy az N-klór-szukcinimides reakcióval közvetlen klórozásnak vetnénk alá a megfelelő (IVa) általános képletű vegyületet. Hasonló módon az O.lépés hasznos lehet a -CHO csoport felvitelére a fenti J. lépés szerint, ha Rí jelentése hidrogénatom. A 15. reakcióvázlat szerinti hidrolizálást jellegzetesen úgy hajtjuk végre, hogy a (X) általános képletű vegyületből, egy bázisból, például nátrium-hidroxidból és egy alkalmas oldószerből, például etanol és víz elegyéből álló reakcióelegyet 70-100 °C-on keverjük. P. lépés Az (I) általános képletű vegyületek szőkébb csoportját alkotó (XXIII) általános képletű vegyületek - a képletben Rí jelentése 1-5 szénatomos alkil-, fenil( 1—4 szénatomos)alkil-, nitro-fenil-, (1-4 szénatomos )alkoxi-karbonil-, (1-4 szénatomos )alkil-aminokarbonil-, 1-5 szénatomos alkanoil- vagy fenil(l—4 szénatomos)alkanoilcsoport, míg R jelentése a korábban megadott - előállítására a 16. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XXIIa) általános képletű vegyületet fenil-formiáttal reagáltatunk. A reagáltatást jellegzetes módon úgy hajtjuk végre, hogy a (XXIIa) általános képletű vegyület oldatát fölöslegben vett fenil-formiáttal keverjük 20-50 °C-on. R. lépés Az előző lépések alternatívájaként az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XXV) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése hidrogénatom, Rí jelentése 1-5 szénatomos alkil-, vagy fenil-( 1^4 szénatomos)alkil-csoport és R13 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport - előállítására a 18. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (IVc) általános képletű vegyületet valamely R13LÍ általános képletű alkil-lítiummal reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban -10 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. S. lépés Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotű (XXVI) általános képletű vegyületek a 19. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XIXa) általános képletű vegyületet egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel, majd az így kapott alkoholát-aniont valamely RX általános képletű alkii-halogeniddel reagáltatva állíthatók elő. Ezt a kétlépéses módszert a korábbiakban ismertetett H. lépéshez hasonló módon hajtjuk végre. T. lépés Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotű (XXVII) általános képletű vegyületek- a képletben m értéke 4, mindegyik Z egymástól függetlenül a piridingyűrű 2-, 3-, 5- és 6-helyzetében kapcsolódó fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent és R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil- vagy etoxi-karbonilcsoport - előállítására a 20. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XXVIII) általános képletű vegyületet egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel, majd egy így kapott aniont valamely (XXIX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az anionképzést jellegzetesen alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban 0-15 °C-on hajtjuk végre. A reakció befejeződése után a második lépést jellegzetes módon úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyhez hozzáadjuk a (XXIX) általános képletű vegyület alkalmas oldószerrel, például dimetilformamiddal, tetrahidrofuránnal vagy ezek elegyével készült oldatát és az ekkor kapott elegyet 0-25 °C-on keverjük. Az (I) általános képletű N-(l-pirolil)-piridin-aminszármazékok felhasználhatók csökkent mértékű kolinerg funkcióval jellemezhető különböző memóriazavarok, például az Alzheimer-kór kezelésére. A kolinerg agonistákról ismeretes, hogy megnövelt affinitást mutatnak 3H-QNB (kinuklidinil-benzilát) kötőhelyekkel szemben cinkionok jelenlétében. így tehát egy vegyületnek cink jelenlétében mutatott megnövelt 3H-QNB-helyettesítése mint kolinerg agonista aktivitás értékelhető, az ilyen vegyület felhasználható az Alzheimer-kór kezelésére. 3H-QNB helyettesítési teszt Cink jelenlétében vagy távollétében a 3H-QNB helyettesítésére mutatott képességet Smith, C.R és Huger, F.R által a Biochemical Pharmacology, 32. 377 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel határoztuk meg. Hatóanyag IC50 (mollliter) cink nélküli és cinkkel cink nélkül cinkkel mért értékek aránxa N-(lH-Pirrol-l-il)-4-piridin-amin 3,67xlO'4 3,04x10'5 12,2 N-Metil-N-( 1 H-pirrol-i-il)-4-piridin-amin l,42xl0'4 l,32xl0á 10,7 l-(N-metil-N-(4--piridinil))-amino-pirrol-3-karbaldehid 1.85xl0'4 3,29xl0'5 5,6 N-(2-(l-hidroxi-etil) — 1 H-pirrol-1 -il)-N-metil-4-piridin-amin l,73xl0"4 2.2x10' 7.8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
