199827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-pirrolil)-piridin-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199827 B 2 valamely (IVa) általános képletű vegyületet valamely R7NCO általános képletű alkil- izocianáttal - a képletben R7 jelentése az itt megadott - reagáltatunk. A reagáltatást jellegzetes módon alkalmas oldószerben, például aromás szénhidrogénben, így például benzolban vagy toluolban, 30—60 ’C-on hajtjuk végre. F. lépés Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó(X) általános képletű vegyületek - a képletben R3, Rs és R7 jelentése az E. lépésnél megadott - előállítására a 6. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (IVa) általános képletű vegyületet valamely CI-CO-OR7 általános képletű klór-hangyasav-alkilészterrel a képletben R7 jelentése az E. lépésnél megadott - reagáltatunk. A reagáltatást jellegzetes módon alkalmas oldószerben, például diklór-metánban 20-50 °C-on hajtjuk végre. G. lépés Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XII) általános képletű vegyületek - a képletben R3 és R5 jelentése az A. lépésnél megadott, míg Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-(0-3 szénatomosjalkil-, 14-19 szénatomos alkándienoil- vagy di(l—4 szénatomos)-alkoxi-fenil-(0-3 szénatomosjalkilcsoport - előállítására a 7. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (IVa) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű alkanoil-, fenil-alkanoil- vagy alkándienoil-kloriddal - a képletben Rs jelentése az itt megadott - reagáltatunk. A reagáltatást jellegzetes módon alkalmas oldószerben, például diklór-metánban 20-50 "C-on hajtjuk végre. Amennyiben az RsCOCl általános képletű vegyület kereskedelmi forgalomban nem kapható, akkor előállítható a megfelelő RsCOOH általános képletű karbonsav és tionil- klorid alkalmas oldószerben, például benzolban a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végzett reagáltatása útján. H. lépés Az (I) áltlános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IVb) általános képletű vegyületek a képletben R3 és R5 jelentése az A. lépésnél megadott, míg R9 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport - előállítására a 8. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (IVa) általános képletű vegyületet egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd az így kapott aniont valamely (R9)2S04 általános képletű dialkil-szulfáttal - a képletben R9 jelentése az itt megadott - reagáltatjuk. Az erős bázissal való reagáltatást jellegzetesen alkalmas reakcióközegben, például dimetil-formamidban jéghőmérsékleten hajtjuk végre. Az első lépés befejeződése után a második lépést úgy hajtjuk végre, hogy beadagoljuk a dialkil-szulfát egy alkalmas oldószerrel, például dimetil-formamiddal készült oldatát az első lépés során kapott reakcióelegybe és az ekkor kapott elegyet 20-50 °C hőmérsékleten keverjük. I. lépés Az előző lépések alternatívájaként az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotű (XIII) általános képletű vegyületek - a képletben R5 jelentése az A. lépésnél megadott, míg Rio jelentése 1-5 szénatomos alkil-, fenil- (1-4 szénatomos)alkil-, 1-5 szénatomos alkanoil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkanoilcsoport - előállítására a 9. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R5 és Rio jelentése az itt megadott - N- klór-szukcinimiddel (a reakcióvázlatban rövidítve: NCS) reagáltatunk. Ezt a klórozási reakciót jellegzetesen egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban 20-60 *C- hajtjuk végre. J. lépés Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XVI) általános képletű vegyületek - a képletben Rí jelentése 1-5 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil- , 1-5 szénatomos alkanoil-, vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkanoil- csoport, és R2 jelentése hidrogén- vagy nitro- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy amino- vagy formilcsoport- előállítására valamely (XV) általános képletű, a leírásban ismertetett reakciólépések közül egy vagy több alkalmazásával előállított vegyületet a 10. reakcióvázlatban bemutatott módon foszfor-oxid-trikloriddal és dimetil-formamiddal reagáltatunk.A reagáltatást jellegzetes módon alkalmas oldószerben, például 1,2- diklór-etánban 70-85 °C-on hajtjuk végre. L. lépés Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoporját alkotó (XDÍ) általános képletű vegyületek - a képletben R7 jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, és R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport - előállítására a 12. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XVIII) általános képletű vegyületet nátrium-bór-hidriddel vagy lítium-aluminium- hidriddel redukálunk. Ha nátrium-bór-hidridet használunk, a redukálást jellegzetesen rövidszénláncú alifás alkoholban, például izopropanolban vagy etanolbari 0-30 °C-on hajtjuk végre, majd a reakcióelegyhez vizet adunk. Ha lítium-aluminium-hidridet használunk, akkor a redukálást jellegzetesen éter-típusú oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben 0-30 °C-on hajtjuk végre, majd a reakcióelegyhez vizet adunk. M. lépés Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XX) általános képletű vegyületek - a képletben R7 és R12 jelentése az L. lépésnél megadott, míg R’ jelentése a korábban már definiált 1-5 szénatomos alkilcsoport - előállítására a 13. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XVIII) általános képletű vegyületet valamely R’MgBr általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk, majd a kapott terméket vízzel hidrolizáljuk. N. lépés Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XXII) általános képletű vegyületek - a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkilamino-karbonil-, 1-5 szénatomos alkanoil- vagy fenil( 1—4 szénatomos)alkanoilcsoport, míg R jelentése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
