199827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-pirrolil)-piridin-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199827 B 2 A találmány tárgya eljárás új N-(l-pirrolil)-piridin-amin- száimazékok előállítására. Felismertük, hogy az új (I) általános képletű N(1-pirolil)- piridin-amin-származékok - a képletben R jeletnése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano-, formil-, - CH2OH, -CH(OH)R’ vagy -CH2OR’ csoport, és az utóbbi kettőben R’ 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent. Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil-, fenil-( 1—4 szénatomosjalkil-, nitro-fenil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karboniI-, ( 1^1 szénatomosjalkilamino- karbonil-, 1-5 szénatomos alkanoil-, fenil-( 1 -4 szénatomosjalkanoil-, 15-20 szénatomos alkán-dienoil- vagy di( 1—4- szénatomos)alkoxi-fenil-( 1-4 szénatomosjalkanoilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy nitro-, amino-, formil- amino- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy - ha R jelentése formilcsoport és Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil vagy etoxi-karbonilcsoport - R2 4 halogénatomot is jelenthet -, valamint gyógyászati lag elfogadhatósavaddíciós sóik memóriajavító hatásúak. A jelen leírásban és az igénypontokban egy adott kémiai képlet vagy név magába foglalja a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat és szolvátokat, például hidrátokat. A leírásban és az igénypontokban használt terminológia általános szabályai a következők. Ha csak másképpen nem jelezzük, „rövidszénláncú alkilcsoport” alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot értünk. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil—, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil, szekbutil-, terc-butil- és az egyenes és elágazó szénláncú pentil-csoportokat. Ha csak másképpen nem jelezzük, „alkoxicsoport” alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat értünk. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metoxi- , etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoportokat. Ha csak másképpen nem jelezzük, „halogénatom” alatt fluor-, klór- , bróm- vagy jódatomot értünk. Az „alkánkarbonsav” kifejezés alatt olyan karbonsavat értünk, amelynél a karboxilcsoport hidrogénatomhoz vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporthoz kapcsolódik. Az „alkanoilcsoport” alatt az előbb említett rövdiszénláncú alkánkarbonsav karboxilcsoportjából a hidroxilcsoport eltávolításával kapott csoportot értjük. Példaképpen az ilyen csoportra a formil- vagy az acetilcsoportot említhetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket a következőkben ismertetett lépések közül egy vagy több segítségével állíthatjuk elő, de nem szükségszerűen a lépések ismertetésének sorrendjében. A szintézislépések ismertetése során R, R|, R2 és R’ jelentése a korábban megadott, ha csak másképpen nem jelezzük, míg R3-R14 jelentése a következőkben az első előfordulási helyüknél megadott, ha csak másképpen nem jelezzük. A. lépés Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IV) általános képletű vegyületek - a képletben R3 jelentése azonos R jelentésével, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és R5 jelentése hidrogén- vagy nitro-, amino-, formilamino vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport - az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon, valamely (II) általános képletű vegyület és valamely (III) általános képletű vegyület - a képletben R3, R4 és R5 jelentése az itt megadott, míg X fluor- vagy klóratomot jelent- reagáltatása útján állíthatók elő. A reagáltatást jellegzetesen éter-típusú oldószerben, például bisz(2-metoxi-etil)-éterben‘, dietil-éterben, dioxánban vagy tetraidrofuránban, vagy pedig poláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, hexametil-foszforsavamidban vagy dimetilszulfoxidban 20 ”C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. B. lépés Az A. lépés alternatívájaként az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése az itt megadott- valamely (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 és R5 jelentése az A. lépésnél megadott- reagáltatunk. A reagáltatást jellegzetes módon alkánkarbonsavban, például jégecetben, propionsavban vagy hangyasavban, 80-120 ’C-on hajtjuk végre. C. lépés Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (VII) általános képletű vegyületek - a képletben R3 és R5 jelentése az A. lépésnél megadott, míg Rő 1-5 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos) alkilcsoportot jelent - előállítására a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (IVa) általános képletű vegyületet erős bázissal, például nátrium-hidriddel kezelünk oldószerben, például dimetilformamidban vagy dimetil-szulfoxidban 0 ‘C és 5 °C közötti hőmérsékleten, majd az így kapott aniont valamely Ró-X általános képletű alkil- vagy fenil-alkil-halogeniddel - a képletben Ró jelentése az itt megadott, míg X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom- reagáltatjuk 0 °C és 25 'C közötti hőmérsékletre. D. lépés Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (VIII) általános képletű vegyületek - a képletben R3 és Rs jelentése az A. lépésnél megadott, míg Y jelentése nitro-csoport - előállítására a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely, a fenti C. lépésben ismertetett módon előállított aniont valamely (XXXIV) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése az itt megadott -, azaz fluornitrobenzollal reagáltatunk. A reagáltatást jellegzetes módon alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil- szulfoxidban 0 °C és 120 'C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. E. lépés Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IX) általános képletű vegyületek - a képletben R3 és R5 jelentése az A. lépésnél megadott, míg R7 jelentése 1-4 szénatomos' alkil-csoport - előállítására az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
