199826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-diszubsztituált indolinszármazékok előállítására
1 HU 199826 B 2 (0,64 mól) 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá 11 perc alatt. Ezután 28 perc alatt hozzáadjuk 4,85 g (0,296 mól) 4-pikolil-klorid- hidrogén-klorid 160 ml vízzel készült oldatát, miközben az elegy hómérsékletét 10 - 15 ’C-on tartjuk. A hűtést ezután 5 megszüntetjük, és 10 perc alatt az elegyhez adunk 80 ml (0,8 mól) 10 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd 45 perc alatt hozzáadunk 580 ml vizet. A szuszpenziót 10 - 15 °C-ra hűtjük, 10 percen keresztül keverjük, majd a 10 csapadékot leszűrjük. A csapadékot 450 ml vízben újraszuszpendáljuk, szűrjük, és vízzel mossuk, végül vákuumszárítószekrényben 85 - 95 °C-on szárítjuk. 89,4 g (85 %) nyersterméket kapunk, amelynek 85 g-ját izopropanolból és vízből átkristályosítjuk. 15 77,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, az átkristályosítás hozama 90 %. Olvadáspontja: 186 - 188 °C. 2. példa 20 3-(4-Piridil-met il )-l -fenil-indolin-2-on-hidrogén-klorid előállítása 1211 g (4,06 mól) 3-(4-piridil-metilidén)-l-fenilindolin-2-on, 260 ml (317 g, 6,89 mól) hangyasav, 6,5 liter izopropanol és 180 g 5 % fémet tartalmazó 25 szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 70 °C-ra melegítjük. Hozzáadunk újabb 1000 ml (1220 g, 26,50 mól) hangyasavat, 125 perc alatt, miközben az elegyet 82 °C-ra melegítjük. Az elegyet ezután 70 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 30 majd 75 °C-ra hűtjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és 300 ml izopropanollal mossuk. Az oldatot 51 °C-ra melegítjük, és 75 perc alatt hozzáadunk 530 ml (6,4 mól) tömény sósavoldatot. A kapott szuszpenziót 15 °C-ra hűtjük, és a cím szerinti 35 terméket szűréssel elválasztjuk, és 2 1 izopropanollal mossuk. A szilárd anyagot ezután 3,5 1 izopropanolban újraszuszpendáljuk, szűrjük, és meleg vákumszárítószekrényben szárítjuk. 1126 g (82 %) cím szerinti vegyületet kapunk, sárgásbarna, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 244-248 'C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények: számított: Cl = 10,5 %, talált: Cl = 10,64 %, H2O = 0,06 %. 3. példa 3 J-Bisz(4-piridil-metil )-l -fenil-indolin-2-on-di(hidrogén- klorid) előállítása 19 g 3,3-bisz(4-piridil-metil)-l-fenil-indolin-2-ont 40 ml 25 %-os sósavoldattal etanolban kezelve di(hidrogén-klorid)-sóvá alkítunk. Az elegyhez 50 ml izopropanolt adunk, és az oldatot forrásig melegítjük. Forró acetont adunk hozzá, amíg a vékony tűs kristályok kiválása elkezdődik (összesen 200 - 250 ml oldószert használunk). Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd egy éjszakán keresztül 0 "C-on állni hagyjuk. A szilárd anyagot szűrjük és hideg izopropanollal mossuk. 19,5 g (84 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 257 - 258 °C. (Megjegyezzük, hogy a szárítás mértéke befolyásolja a di(hidrogén-klorid)-só olvadáspontját: ha az olvadáspontmérő készülék hőmérsékletét lassan emeljük, az olvadáspont 275 - 276 °C lesz). A szűrletet bepárljuk, a maradékot izopropanolban oldjuk, és közelítőleg azonos térfogatú acetont adunk hozzá; az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül, majd 0 °C-on 6 órán keresztül állni hagyjuk. Második hozadékként 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 252 - 253 °C. Átkristályosítás után 2,4 g második hozadékot kapunk, olvadáspontja 257 - 258 ’C. A di(hidrogén-klorid)-só teljes mennyisége 21,9 g (94 %). A fenti példákban leírtak szerint eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban ismertetett (la) általános képletű vegyületeket is. 1. táblázat: (la) általános képletű vegyületek fizikai állandói Példa száma X R1 R2 R3 Olvadáspont CQ 1. H fenil 4-piridil 4-piridil 186-188 3. H fenil 4-piridil 4-piridil 257 - 258 (2 HCl) 4. H fenil 2-piridil 2-piridil 129 - 130 5. H fenil 2-piridil 2-piridil 250 - 251 (2 HCl) 6. H metil 4-piridil 4-piridil 149,5 - 150,9 7. H metil 4-piridil 4-piridil 274 - 275 (2 HCl) 8. H 3-cl-fenil 4-piridil 4-piridil 275 - 276 (2 HCl) 9. H 4-piridil-metil 4-piridil 4-piridil 173 - 174 (3 HCl) 10. H n-propil 4-piridil 4-piridil 227 - 228 (2 HCl) 11. H fenil 4-piridil 2-pirazinil 167,5 - 169 12. H fenil 2-pirazinil 2-pirazinil 123 - 124 13. H fenil 4-pirimidinil 4-pirimidinil 152 14. H fenil 4-piridil 4-pirimidinil 131 - 133 15. 6-CH3 fenil 4-piridil 4-piridil 217-219 4
