199824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ioncserélő gyantákhoz kötött kinolinkarbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199824 B 2 és csusztatóanyagokat, így például magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, bentonitot, szétesést elősegítő anyagokat, így például keményítőt, térhálósított poli(vinil-pirrolidont), kötőanyagokat, így például keményítőt, zselatint vagy lineáris poli(vinil-pirrolidont) valamint száraz kötőanyagokat, így például mikrokristályos cellulózt alkalmazunk. A szuszpenziók előállításánál a hatóanyagot tartalmazó gyantát a hordozó közegben homogénen elkeverjük, adott esetben egyéb segédanyagok, így például nedvesítőszerek, konzerválószerek vagy viszkozitásnövelő anyagok jelenlétében. Folyékony hordozóanyagként bármely homogén oldószer vagy oldószerkeverék alkalmazható, előnyösen vizet alkalmazunk. Nedvesítőszerként (diszpergálószerként) például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: 1) aninonaktív tenzidek, beleértve az emulgeátorokat is, így például Na-lauril-szulfát, zsfralkoholéter-szulfátok, mono/dialkil-poliglikoléter-orto-foszforsav-észtermonoetanol- amin-só, lignin-szulfonát vagy dioktil-szulfoszukcinát, 2) kationaktív tenzidek, beleértve az emulgeátorokat is, így például cetil-trimetil-ammónium-klorid, 3) amfolitikus tenzidek, beleértve az emulgeátorokat is, így például dinätrium-N-lauril-ß-imino-dipropionát vagy lecitin, 4) nemionos tenzidek, beleértve az emulgeátorokat is, így például polietoxilezett ricinusolaj, polietoxilezett szorbitán- monooleát, szorbitán-monooleát, szorbitán-monosztearát, etil- alkohol, glicerin-monoszteraát, poli|etilén-oxi)-sztearát, alkil- fenil-poliglikoléter, Pluronic®. Különösen előnyösek a nemionos tenzidek. További segédanyagok például a következők:- különböző, az állatoknál megengedett, oldható vagy szuszpendálható szinezékanyagok,- antioxidánsok, így például szulfitok vagy hidrogénszulfitok, így például kálium-hidrogénszulfit, aszkorbinsav, butil-hidroxi- toluol, butil-hidroxianizol, tokoferol,- sűrítőanyagok vagy viszkozitásnövelő anyagok, így például szervetlen sűrítőanyagok, például bentonit, kolloidális kovasav, alumínium-monosztearát, szerves sűrítőanyagok, így például cellulóz-származékok, polivinil- alkoholok és ezek kopolimeijei, akrilátok és metakrilátok, alginátok, zselatin, poli(vinil- pirrolidon), polietilénglikolok, viaszok, gumi-arábikum, xantángumi vagy mindezek keveréke. A találmány szerinti ioncserélő gyanta-hordozós hatóanyagból alkalmas hordozóanyagokkal premixeket és tápanyagkoncentrátumokat is előállíthatunk. Erre a célra alkalmas hordozóanyagok a fentiekben megnevezett hordozókon kívül még az egyes takarmányfélék vagy azok keveréke. Ezek a premixek vagy koncentrátumok ezen kívül tartalmazhatnak még egyéb segédanyagokat is, így például a folyékonyságot vagy bekeverhetőséget elősegítő anyagot, így például kovasavat, bentonitot, lignin-szulfonátot, továbbá antioxidánsokat, így például BHT-t vagy konzerválószereket, így például szorbinsavat vagy kalciutnpropinátot. A premixek tartalmazhatnak még porzáselleni szerként paraffinolajat, növényi olajakat, propilénglikolt is. A találmány szeinti eljárással nyert készítmények tartalmazhatnak még további hatóanyagokat, ásványi sókat, nyomelemeket, vitaminokat, fehérjéket, színezőanyagokat, zsírokat és ízanyagokat is. Máa hatóanyagként alkalmazhatók például a következő: penicillin- származékok, azok sói, így például penicillin-G-pzokain-só vagy ennek származékai, így például oxacillin vagy kloxacillin. A találmány szerinti ioncserélő gyanta-hordozós hatóanyagot előnyösen a takarmánnyal együtt adagoljuk. Takarmánykomponensként például a következő anyagokat említjük: növényi eredetű anyagok, így például széna, répa, gabona, gabonatermékek, állati eredetű tápok, így például húsok, zsírok, tejtermékek, csontőrlemények, haltermékek, továbbá egyéb tápanyagok, így például vitaminok, fehérjék, aminosavak, például DL-metionin, különböző sók, így például kréta vagy konyhasó, továbbá különböző kiegészítő-, kész- és keverék takarmányok, amelyek olyan összetételűek, hogy a takarmány mellett még a megfelelő fehéije- és tápanyag - valamint energiaellátás érdekében vitaminokat, ásványi sókat és nyomelemeket is tartalmaznak. A találmány szerinti ioncserélő gyanta-hordozós hatóanyag mennyisége a takarmányban általában 0,01- 500 ppm, előnyösen 10-200 ppm. Előállítási példák 1. példa 100 ml, 5 g enrofloxacint tartalmazó vizes szuszpenziót 35 ml lewatit® S gyantával (H+ forma) addig keverünk, amíg a vizes fázis kitisztul, majd ezt a műveletet addig ismételjük, amíg 24 órás keverés után tiszta vizes fázist már nem kapunk. A gyanta elválasztása után a száraz gyantát visszamérjük, és a kezelés előtti és utáni tömegkülönbség alapján meghatározzuk a felvett enrofloxacin mennyiségét. Ez példánkban 7,7 g. 2. példa 2714 ml Lewatit® SPC 108 (H+ forma) gyantát 5000 ml ionmentesített vízzel és 782 g enrofloxacinnal együtt egy éjszakán át keverünk, majd a gyantát a tiszta vizes fázistól elválasztjuk, és kétszer, a gyantatérfogatnak megfelelő mennyiségű vízzel mossuk, majd vákumszárítószekrényben 60 ’C-on szárítjuk. Ily módon 1496 g találmány szerinti készítményt nyerünk. 3. példa 80 ml Lewatit® CNP (H+ forma) gyantát 500 ml ionmentesített vízzel és 8 g enrofloxacinnal 60 ”C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Dy módon tiszta vizes fázist nyerünk és a gyanta a hatóanyag teljes mennyiségét megkötötte. 4. példa A kísérleteknél Lewatit CNP LF típusú, enyhén savanyú kémhatású, mikroporózus szerkezetű ioncserélő gyantát alkalmazunk, amelyet széleskörűen alkalmaznak ivóvíztisztításra és az élelmiszeriparban. A gyanta poliakrilsav-bázisú funkcionális csoportként karbonsavcsoportokat tartalmaz, szemcsefinomsága 0,1-1,3 mm közötti. Ciprofloxacin (Bétáin szerű belső só) kötése őrölt Lewatit CNP LF gyantához 20 C-on Az 1. táblázat szerinti mennyiségekben az őrölt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
