199824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ioncserélő gyantákhoz kötött kinolinkarbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199824 B 2 A találmány ioncserélő gyantákhoz kötött kinolinkarbonsavszármazékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Régóta ismert, hogy gyógyhatású anyagokat ioncsrélő gyantákhoz kötnek, például azért, hogy a hatóanyagok jellegzetes szaguk ellenére felhasználhatók legyenek (C 383 552 számú svájci szabadalmi leírás) vagy azért, hogy a hatóanyagok egyenletes felszabadulását hosszabb időintervallumon keresztül is biztosítsák (42 818 számú európai nyilvánosságrahozatali irat). Ismeretes továbbá, hogy ismert féregirtószereket ioncserélő gyantákhoz kötnek, hogy ízüket befolyásolják (3 028 082 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat). A kinolinkarbonsavak és azok származékainak ioncserélő gyantákhoz való kötéséről eddig azonban sehol sem tettek említést. Ennek alapján találmányunk tárgya eljárás ioncserélő gyantához kötött (I) általános képletű kinolinkarbonsav-származékok előállítására - a képletben R3 jelentése (d) általános képletű ciklusos csoport, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő (I) általános képletnek megfelelő vegyület pl. az enrofloxacin (1- c iklopropil-7-(4-etil-1 -piperazinil)-6-fluor-l,4 dihidro-4-oxo-3- kinolinkarbonsav) vagy a ciprofloxacin (l-ciklopropil-6-fluor- l,4-dihidro-4- oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolinkarbonsav. A találmány tárgya eljárás során az ioncserélő gyantát az (I) általános képletű vegyületek vizes vagy poláros oldószeres oldatával vagy szuszpenziójával kezeljük. A találmány vonatkozik továbbá a találmány szerinti ioncserélő gyantához kötött kinolinkarbonsavszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is, amely gyógyszerkészítmények lehetnek tápadalékként alkalmazható, szilárd, orális adagolásra alkalmas készítmények is. A találmány értelmében kationos vagy anionos típusú ioncserélő gyanták egyaránt alkalmazhatók, és ezek szerkezete lehet gélformájú vagy makroporozus. Az ioncserélő gyanták alapmonomeije bármely polimerizálható monomer lehet, amelyek a megfelelő csoportok bevitelével kation- vagy anioncserélő gyantákká alakíthatók. Ilyenek például a következők: (met)-akrilsav-észter, (met)-akrilnitril valamint sztirolszármazékok. További komonomerként például a következők alkalmazhatók: polivinil- vegyületek, így például divinil-benzol, etilénglikoldimetakrilát, vagy metilén-biszakrilamid. Kondenzációs gyanták, amelyek kation- vagy anioncserélőként felhasználhatók, így például fenol, formaldehid és poliaminok kondenzációjával nyert gyanták, amelyek anion- vagy kationcserélőként felhasználhatók az (I) általános képletű kinolinkarbonsavak hordozójaként. A találmány értelmében felhasználható ioncserélő gyanták ismertek. Ilyen gyanták előállítását írja le például az Ulmann lexikon (Ulmanns Enzyklopädie der tech. Chemie, 13. kötet, 299- 305, 4. kiadás). Az előnyösen alkalmazható makroporozus gyanták különböző porustérfogatúak lehetnek, és a térhálósítás mértéke előnyösen max. 20 %, még előnyösebben max. 12 %. A műgyanták szemcsemérete 50-1300 (im, előnyösen 100-300 pm között van. Különösen előnyösen alkalmazhatók az őrőlt ioncserélő gyanták, amelyek őrlését végezhetjük a kinolinkarbonsav-származékok felvitele előtt vagy után. A kereskedelmi forgalomban lévő ioncserélő gyanták közül alkalmasak például a következők: Lewatit®, Amberlite®, Dowex®. Az (I) általános képletű kinolinkarbonsavakat a technika állása szerint ismert eljárások szerint állítjuk elő (pl. 3 033 157 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat). Az ioncserélő gyanta hordozóra felvitt kinolinkarbonsav-mennyiség függ a felhasznált gyanta típusától, értéke általában 10 és 150 tömeg % közötti a száraz ioncserélő gyanta mannyiségére számolva. A kísérletek azt mutatják, hogy a folyadékokban a hatóanyag felszabadulása különösen jó. A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű kinolinkarbonsavak felvitelét az ioncserélőgyantára vízben vagy poláros oldószerben végezzük. Poláros oldószerként alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt, ketonokat így például acetont vagy ezek keverékét alkalmazzuk. Előnyösen víz jelenlétében dolgozunk, és az ioncserélő gyantát és a hatóanyagot szobahőmérsékleten addig érintkeztetjük, amíg a hatóanyag teljesen megkötődik. Ez az idő általában 5-24 óra A találmány szerinti, ioncserélő gyanta hordozós (I) általános képletű kinolinkarbonsavak előnyösen alkalmazhatók gyógyszerkészítmények, különösen előnyösen állatgyógyászati készítmények előállításához. Az állatgyógyászati készítményeknél ugyanis különös jelentősége van az olyan készítményeknek, amelyeknél ízjavítást - esetünkben az (I) általános képletű kinolinkarbonsavak keserű ízének megszüntetését - vagy késleltetett felszabadulását lehet biztosítani. Az (I) általános képletű kinolinkarbonsavak antibakteriális hatását pl. a 187 580 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetik. A találmány szerinti eljárással nyert készítmények például a következők: szilárd készítmények, így például porok, premixek, koncentrátumok, granulátumok, pelletek, tabletták, boluszkészítmények, kapszulák, továbbá orális vagy kután adagolásra alkalmas szuszpenziók, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot tartalmazó gyantát szilárd vagy folyékony hordozóanyagban adott esetben további segédanyagok, így például nedvesítőanyagok, színezőanyagok, felszívódását elősegítő anyagok, antioxidánsok vagy fényvédő hatású anyagok jelenlétében elkeverjük és adagolásra alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Szilárd hordozóanyagként bármely ismert fiziológiásán elfogadható szilárd szerves vagy szervetlen anyag alkalmazható, így például szervetlen anyagként konyhasó, karbonátok, például kalcium- karbonát, hidrogén-karbonátok, alumínium-oxid, szilikagél, agyagok, kicsapott vagy kolloid-eloszlású szilíciumdioxid, foszfátok, szervetlen anyagként például cukor, cellulóz, különböző takarmányok, így például tejpor, állati eredetű őrlemények, gabonaőrlemények és gabonalisztek, keményítők. Segédanyagként például konzerválószereket, antioxidánsokat, színezőanyagokat, továbbá például kenő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
