199820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-anilino-1,2-ditiol-3-on-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199820 B 2 összesen 75 ml izopropil-é térrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson szárítjuk. A kapott terméket 300 ml etnolban oldjuk és az oldathoz 10 ml etil-éteres 3 n sósavoldatot adunk. Az oldatlan terméket kiszűrjük, 2 ízben összesen 30 ml etanollal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson szárítjuk. 50:50 tf. arányú víz és dimetil-formamid elegyből átkristályosítva 2,2 g 4- klór-5-(4- dimetil-amino-metilén-amino-fenil)-1,2-ditiol-3-on-hidrokloridot kapunk, amely 270 ‘C-on olvad. Az 5-(4-amino-fenil-amino)-4-klór-1,2-ditiol-3-ont az 1 498 374 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 27. példa A 26. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 4,1 g 5-(4- amino-metil-fenil-amino)-4-klór-l,2- ditiol-3-onból kiindulva metanol és izopropil-éter 70:30 tf. arányú elegyéből való átkristályosítás után 1,45 g 4-klór-5-(4-dimetil-amino-metilén- amino-metil-fenil-amino)-1,2-ditiol-3-on-hidrokloridot kapunk, amely 155 *C-on olvad. Az 5-(4-amino-metil-fenil-amino)-4-klór-1,2-ditiol-3-ont a 22. példában leírtak szerint állíthatjuk elő. 28. példa A 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 63,5 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 89,8 g 2-(4-amino-fenil)-butil- karbamidsav-terc-butil-észterből kiindulva 80,5 g 2-[4-(4-klór-3- oxo-l,2-ditiol-5- il)-amino-fenil]-butil-karbamidsav-terc-butil- észtert kapunk vörös olaj alakjában. Rf-értéke: 0,47 (kovasavgél vékonyrétegen metilén-klorid és etil-acetát 90:10 tf. arányú elegyébel eluálva). Az amin védőcsoportjának eltávolításához a 22. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 80 g 2-[4-(4-klór-3-oxo- l,2-ditiol-5-il)-amino-fenil]-butil-karbamidsav-tercbutil- észterből indulunk ki. Etanolból való átkristályosítás után 24,5 g 5-[4-(l-amino-2-butil)-fenil-amino]-4-klór-1,2-ditiol-3-on- hidrokloridot kapunk, amely 230 'C-on olvad. A 2-(4-amino-fenil)-butil-karbamidsav-terc-butilésztert a 23. példában leírtakkal analóg módon eljárva állíthajuk elő. 56,5 g 2-(4-amino-fenil)-butil-aminból és 74,7 g terc-butoxi-karbonsav- anhidridből kiindulva 89,8 g 2-(4-amino-fenil)-butil-karbamidsav- terc-butil-észtert kapunk, vörös színű olaj alakjában. Rf-értéke: 0,22 (kovasavgél vékonyrétegen metilén-klorid és etil-acetát 90:10 arányú elegyével eluálva). A 2-(4-amino-fenil)-butil-amint a 23. példában leírtakkal analóg módon eljárva állíthatjuk elő. 64 g 2-(4-amino-fenil)- butironitrilből kiindulva 56,5 g 2- (4-amino-fenil)-butil-amint kapunk barna olaj alakjában. Rf-értéke: 0,25 (kovasavgél vékonyrétegen metanol és tömény ammónia (d=0,92) 99:1 tf. arányú elegyével eluálva). A 2-(4-amino-fenil)-butiro-nitrilt a 23. példában leírtakkal analóg módon lejárva állíthatjuk elő. 149 g 2-(4-nitro-fenil)- butironitrilből kiindulva 127 g 2-(4-amino-fenil)-butironitrilt kapunk sárga olaj alakjában. Rf-értéke: 0,21 (kovasavgél vékonyrétegen metilén-kloriddal eluálva). A 2-(4-nitro-fenil)-butironitrilt E. Fourneau és G. Sandulesco módszere szerint állíthatjuk elő [Bull. Soc. Chim. France 41, 450 (1927)]. 29. példa A 24. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 61,7 g 2-[4- (4-klór-3-oxo-l,2-ditiol-5-il)-aminofenil]-l-propil-karbamid sav-terc-butil-észterből és 49 g tributil-ón-hidridből kiindulva 14,2 g 2-[4-(3-oxo-1,2-ditiol-5-il)-amino-fenil]- propil-karbamidsav-tercbutil-észtert kapunk barna olaj alakjában. Rf-értéke: 0,41 (kovasavgél vékonyrétegen metilén- klorid és etil-acetát 80:20 tf. arányú elegyével eluálva). Az amin védőcsoportjának eltávolítására a 22. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 14,2 g 2-[4-{3-oxo-l,2-ditiol-5-il)- amino-fenil]-propil-karbamidsav-terc-butil-észterből indulunk ki. 6,7 g 5-[4- ( 1 -amino-2-propil)-fenil-amino]-1,2-ditiol-3-on- hidrokloridot kapunk, amely 148 ”C-on olvad. 30. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 12,8 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 16,8 g [ 1 -(4-amino-fenil)-2-propil]- karbamidsav-terc-butilészterből kiindulva 14,7 g l-[4-(4-klór-3- oxo-l,2-ditiol-5-il)-amino-fenil]-2-propil-karbamidsav-terc- butil-észtert kapunk, amely 155 °C-on olvad. Az amin védőcsoportjának eltávolítására a 22. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 14,2 1 -[4-(4-klór-3-oxo-1,2-ditiol-5- il)-amino-fenil]-2-propil-karbaidsav-terc-butil-észterből indulunk ki. Izopropil-éterrel való eldörzsölés után 9,5 g 5-[4- (2-amino-propil)-fenil-amino]-4-klór-l ,2-ditiol-3-on- hidrokloridot kapunk, amely 149 ‘C-on olvad. A [ l-(4-amino-fenil)-2-propil]-karbamidsav-tercbutil-észtert a 23. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő. 18,4 g l-(4- amino-fenil)-2-propil-aminból és 26,7 g terc-butoxi-karbonsav- anhidridből kiindulva 20 g [l-(4-amino-fenil)-2-propil]- karbamidsav-tercbutilésztert kapunk, vörös olaj alakjában. Rf- értéke: 0,20 (kovasavgél vékonyrétegen metilén-klorid és etilacetát 90:10 tf. arányú elegyével eluálva). A l-(4-amino-fenil)-2-propil-amint a következő módon állíthatjuk elő. 26,3 g l-(4-amino-fenil)-2-nitro-l-propén és l-(4- amino-fenil)-2- nitro-propán keverékét 200 ml 1,2- dimetoxi-etánban részletekben hozzáadjuk 440 ml 70 %-os toluolos nátrium-alumínium-bisz(2- metoxi-etoxi)-hidrid oldathoz. A reakcióelegyet egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd körülbelül 10 °C-ra lehűtjük. Ezután részletekben hozzáadunk 250 ml desztillált vizet, majd 250 ml etil-étert. Az oldatlan terméket kiszűrjük, a szűrletet dekantáljuk és a vizes fázist 3 ízben összesen 900 ml etil-éterrel, majd 3 ízben összesen 900 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 50 *C-on szárazra bepároljuk. 18,4 g l-(4-amino-fenil)- 2-propil-amint kapunk barna óla alakjában. Rf-értéke: 0,12 (kovasavgél vékonyrétegen metanol és tömény ammónia (d=0,92) 99:1 tf. arányú elegyével eluálva). Az l-(4-amino-fenil)-2-nitro-l-propén és az l-(4- amino-fenil)-2- propán keverékét 47 g 2-nitro-l-(4- nitro-fenil)-l-propénnek 1500 ml etanolban 5 g 5 %-os palládiumszén jelenlétében körülbelül 100 kPa nyomáson és 50 "C-on 1,5 óra hosszat tartó katalitikus hidrogénezésével állíthatjuk elő. A katalizátor kiszűrése után a reakcióelegyet 2,7 kPa nyomáson és 50 ‘C-on szárazra bepároljuk. l-(4-amino-fenil)-2-nitro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
