199820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-anilino-1,2-ditiol-3-on-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199820 B 2 1-propén és l-(4-amino-fenil)-2-nitro- propán 30 g-nyi elegyét kapjuk barna olaj alakjában. Rf-értékük: 0,81 és 0,54 (kovasavgél vékonyrétegen metilén-klorid és etil- acetát 50:50 tf. arányú elegyével eluálva). A2-nitro-l-(4-nitro-fenü)-l-propént B. Priebs módszere szerint állíthatjuk elő [Liebig’s Ann. 225, 319 (1884)]. 31. példa A 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 5 g 4,5-diklór- l,2-ditiol-3-onból és 8,6 g 2-(4- metil-amino-fenil)-propil- karbamidsav-terc-butil-észterből kiindulva 6,7 g 2-[N-(4-klór-3- oxo-l,2-ditiol-5-il)-N-metil-4-amino-fenil]-propil-karbamidsav- tercbutil-észtert kapunk, sárga olaj alakjában. Rf-értéke: 0,59 (kovasavgél vékonyrétegen metilén-klorid és etilacetát 90:10 tf. arányú elgyével eluálva). Az amin védőcsoportjának eltávolítására a 22. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 6,8 g 2-[N-(4-klór-3-oxo-l,2-ditiol-5- il)-N-metil-4-amino-fenil]-propil-karbamidsav-terc-butil- észterből indululnk ki. Izopropil-éterrel való eldörzsölés után 4 g N-[4-(l-amino-2-propil)-fenil-N-metil-5-amino-4- klór-1,2- ditiol-3-on-hidrokloridot kapunk, amely 190 °C-on olvad. A 2-(4-metil-amino-fenil)-propil-karbamidsav-tercbutil-észtert a 23. példában leírtakkal analóg módon eljárva állíthatjuk elő. 9,9 g 2-(4-metil-amino-fenil)propil-aminból és 11,5 g tere- butoxi-karbonsav-anhidridből kiindulva 8,6 g [2-(4-metil-amino- fenil)propil]-karbamidsav-terc-butil-észter kapunk sárga olaj alakjában. Rf-értéke: 0,5 (kovasavgél vékonyrétegen metilén- klorid és etil-acetát 90:10 tf. arányú elegyével eluálva). A 2-(4-metil-amino-fenil)-propil-amint a következő módon állíthatjuk elő. 13,9 g 2-(4-formil-amino-fenil)-propionitrilnek 20 ml tetrahidrofuránnal készül oldatát 65 “C körül részletekben hozzáadjuk 12,2 g lítium-alumínium-hidridnek 120 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben, majd 16 óra hosszat 20 °C körül keverjük. Ezután hozzáadunk 12 ml desztillált vizet, 24 ml 4 n vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd 48 ml desztillált vizet. Az oldatlan terméket kiszűrjük és a szüredéket 100 ml 4 n viZSs sósav és 100 ml metilén-klorid elegyébe öntjük. A szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist 100 ml metilén-kloriddal mossuk, majd 50 ml 10 n vizes nátrium-karbonátoldattal meglúgosítjuk. A kapott emulziót 3 ízben összesen 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk; a szerves fázisokat egyesítjük, kálium-kárbonáton szántjuk, szüljük, majd 2,7 kPa nyomáson és 50 °C-on szárazra bepároljuk 10,4 g 2-(4-metil-amino-fenil)-propil-amint kapunk barna olaj alakjában. Rf-értéke: 0,50 (kovasavgél vékonyrétegen metanol és tömény ammónia 99:1 tf. arányú elegyével eluálva). A 2-(4-formil-amino-fenil)-propionitrilt a következő módon állíthatjuk elő. 5,7 ml hangyasav és 14,2 ecetsav-anhidrid elegyét 2 óra hosszat körülbelül 55 °C-on melegítjük, majd 25 "C-ra való lehűtés után részletekben hozzáadunk 14,6 g 2-(4-amino-fenil)-propionitrilt. A reakcióelegyet 20 óra hosszat körülbelül 20 *C-on keverjük, majd hozzáadunk 30 ml metilén-kloridot és a kapott oldatot 2 ízben összesen 60 ml desztillált vízzel, 2 ízben összesen 60 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium- szulfáton szárítjuk, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 50 'C-on szárazra bepároljuk. 14,4 g 2-(4-formil-amino-fenil)- propionitrilt kapunk, vörös olaj alakjában. Rf-értéke: 0,50 (kovasavgél vékonyrétegen metilén-klorid és etil-acetát 50:50 tf. arányú elegyével eluálva). 32. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 39,5 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 34,6 g 2-(4-amino-fenil)- propionamidból kiindulva, acetonitril és etil-acetát 75:25 tf.arányú elegyéből való átkristályosítás után 32,8 g 2-[4-(4- klór-3-oxo-l,2- ditiol-5-il)-amino-fenil]-propion-amidot kapunk, amely 195 “C-on olvad. A 2-(4-amino-fenil)-propionamidot 51,4 g 2-(4-nitro-fenil)- propionamidnak 700 ml etanolban 2,2 g 5 %-os palládiumszén jelenlétében körülbelül 35 "C-on és 100 kPa körüli nyomáson egy óra hosszat való katalitikus hidrogénezésével állíthatjuk elő. A katalizátor kiszűrése után a reakcióelegyet 2,7 kPa nyomáson és 40 "C-on szárazre bepároljuk. A kapott maradékot 2 ízben összesen 200 ml izopropil-éterrel mossuk, majd levegőn körülbelül 20 °C-on szárítjuk. 34,6 g 2-(4-amino-fenil)-propionamidot kapunk, amely 126 "C-on olvad. A 2-(4-nitro-fenil)-propionamidot a következő módon állíthatjuk elő. 52.8 g 2-(4-nitro-fenil)-propionitrilnek 150 ml tömény sósavval (d=l ,19) készült szuszpenzióját 1,5 óra hosszat körülbelül 60 °C- on melegítjük. Ezután a kapott oldatot 10 "C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 150 ml desztillált vizet. A kivált csapadékot kiszűrjük, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel, 2 ízben összesen 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal, 2 ízben összesen 200 ml desztillált vízzel mossuk, majd levegőn körülbelül 20 "C-on szárítjuk. 48,8 g 2-(4-nitro-fenil)- propionamidot kapunk, amely 117 "C-on olvad. 33. példa 16.8 g 5-[4-(l-amino-2-propil)-fenil-amino]-4-klór-1,2-ditiol-3- on-hidrokloridnak 100 ml piridinnel készült oldatához -5 "C-on 3,6 ml acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 10 percig körülbelül 0 °C-on tartjuk, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 7 ml trietilaminnak 50 ml piridinnel készült oldatát. A reakciólegyet 45 percig 20 “C-on tartjuk, hozzáadunk 450 ml dietil-étert és az oldatlan frakció felülúszóját dekantálással elkülönítjük. Az így kapott szerves fázist 100 ml desztillált vízzel mossuk, 1 g aktívszénnel kezeljük, nátrium-szufláton szárítjuk, szűrjük és 2,7 kPa nyomáson szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml acetonitrilből átkristályosítva 4,9 g 5- [4-(l -acetil-amino-2-propil)-fenil-amino]-4-klór-1,2-d itiol-3-ont kapunk, amely 179 "C-on olvad. Rf-értéke: 0,4 (kovasavgél vékonyrétegen kloroform és metanol 80:20 tf. arányú elegyével eluálva). 34. példa A 33. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 10,1 g 5-[4- (l-amino-2-propil)-fenil-amino]-4- klór-l,2-ditiol-3-on- hidrokloridból és 2,9 ml klór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
